免疫抑制剂的发现和发展,促进了器官移植科学的兴起。器官移植免疫学的飞速发展,使器官移植排斥反应的作用机制日益清楚,促使新的免疫抑制剂相继问世,其中最受关注的是抗CD25单克隆抗体(健尼哌),下面将对CD25单抗进行探讨。
1. 免疫排斥反应发生的免疫学基础
移植后急性排斥反应起因于T淋巴细胞被激活并大量增殖。T淋巴细胞激活需要三个条件:
(1)有利于激活的外部条件:包括移植脏器的冷、热缺血、缺血/再灌注损伤、手术操作损伤等。
(2)激活所需的三个信号:
①第一信号:抗原递呈细胞(APC''s)将移植脏器上的异体MHC(主要组织相容性抗原,人类MHC称HLA)提呈给受体体内的T淋巴细胞,T淋巴细胞识别外来抗原;
②第二信号又称为共刺激信号;它是在第一信号刺激下,APC''s分泌诸如B7/BB1等共刺激分子与Tc表面的共受体结合,进行双向的信息传递;
③受到刺激的Tc分泌大量IL-2,与自身及周围的Tc表面的IL-2R结合,完成第三信号。细胞开始进入增殖期。
(3)嘌呤合成:细胞增殖必须依靠大量的RNA、DNA合成才能完成。
只有满足了以上三个条件,Tc才能从休止状态进入激活状态,发生几何级的增殖,导致AR发生。
如果在以上的一系列免疫激活过程中,阻断某一或数个环节就可导致Tc的无反应性或不激活,从而防止急性排斥的发生。
2. 抗CD25单克隆抗体及其临床应用
(1)作用机制:
IL-2R由α、β、γ三个多肽链组成,α链又称为CD25 。应用分子工程学方法生产的抗CD25单抗是近年来倍受关注的一种新型免疫抑制剂。
IL-2必须和IL-2R结合,才能激发Tc从静止期进入分裂期。应用抗CD25单抗封闭了IL-2R中的α链,使IL-2和IL-2R的结合受阻,从而抑制了激活的Tc进入细胞增殖循环。抗CD25单抗不影响静止期的Tc。
抗CD25单抗具有明显的降低器官移植术后的急性排斥发生率、几乎极少有毒副作用、并不增加感染和恶性肿瘤发生率的特点。
目前市场上有二种抗CD25单抗供临床使用。一种是人源化单抗-达利珠单抗;另一种为嵌合性单抗-巴利昔单抗。
二者的作用机制相同。但前者抗体可变区大部分是人源性,在人源化过程中丧失了约2/3和CD25结合的亲和力。巴利昔单抗可变区全部为鼠源性,在嵌合时,保持了二级和三级蛋白结构完整,所以后者与CD25的亲和力大于前者。在体内,封闭所有CD25的血清浓度人源化单抗为1.0mg/kg,每隔周一次,共5次;后者巴利昔单抗为20mg/次,共2次。
和激素与ATG、ALG不一样的是:应用抗CD25单抗,不影响周围血中淋巴细胞的数量。
(2)临床应用:
①降低肾移植后AR发生率
根据一组380例双盲随机对照试验的尸体供肾移植病人,应用巴利昔单抗组术后6月的AR发生率为29.8%,对照组为44%(P=0.012)。
美国一组346例双盲随机对照试验发现应用巴利昔单抗可使AR较对照组降低28%(P=0.009)。
同样一组260例应用5剂人源化单抗(达利珠单抗)的肾移植病人,术后6个月时AR发生率为22%,对照组为35%(P=0.03)。另一组275例AR发生率各为28%和47%(P=0.001);而且首次AR发生时间在治疗组明显推迟(P=0.001)。
②在移植肾功能延迟恢复(DGF)病人中的应用
对6例DGF病人术后不使用CNI''s,改用抗CD25单抗+Sirolimus+激素的三联免疫抑制方案,待Scr< 3.0mg/dl再始用CsA,无一例发生AR。
另一组24例,根据供者情况对高度怀疑会发生DGF病人应用舒莱+ sirolimus+激素,当Scr<2.5mg/dl时,再始用CsA。AR发生3例,其中2例为再次移植病人。
抗IL-2R单抗更宜应用于DGF病人。可以防止早期应用CsA引起的肾功能进一步损伤。有的研究认为,联合应用Sirolimus,更有利于DGF病人的恢复。
③在激素不敏感性急性排斥中的应用
有关资料较少。一组7例儿童肝移植的激素不敏感性AR经1剂或2剂舒莱治疗逆转3例、有效2例、2例转为CR。
另一例夫妻供肾移植后,发生激素不敏感性AR。经二剂舒莱治疗后4周,Scr下降。术后一年,肾功能正常。
根据作用机制,抗CD25单抗不具备逆转已发生AR的作用,即使有,作用也极有限(marginal value)。
抗CD25单抗较以往使用的生物制剂ATG、ALG、OKT3在明显降低AR的同时,不增加感染发生率及极少副作用而倍受临床重视。它不但适用于一般的肾移植病人,更特别适用于易发生AR、DGF的高危病人。对已发生DGF的病人,抗CD25单抗有助于推迟CNI''s的应用。