[摘要] 替卡格雷为第一个可逆结合的、直接起效的、口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂,比氯吡格雷起效更快,对血小板凝集的抑制作用更强。2011年7月20日,美国FDA批准替卡格雷用于降低急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者的血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比,替卡格雷起效更快,对血小板聚集的抑制作用更强,能显著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的发生率。在有效治疗的同时,替卡格雷并未显著增加主要出血事件的发生率。联合用药时,阿司匹林的维持剂量应为75~100 mg•d-1。本文对替卡格雷药理学特性、临床价值及不良反应进行综述。
替卡格雷(ticagrelor)由阿斯利康公司研制,是第一个可逆结合的、直接奇效的、口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂。本品可有效降低血液中血小板的活性,减少血栓形成的风险。2010年12月31日,替卡格雷片在英国首次上市(90 mg×56片,售价为47.775英镑),此后在德国(90 mg×56片,售价为69.44欧元;90 mg×100片,售价为124.00欧元)、丹麦等欧洲国家上市,商品名均为Brilique。阿斯利康公司声称,截至2011年5月,本品已在30多个国家获得批准。
2011年7月20日美国FDA批准替卡格雷(商品名:Brilinta)用于减少急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS),包括不稳定性心绞痛,ST段抬高心肌梗死和非ST段抬高心肌梗死和非ST段抬高心肌梗死,以及经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)后和冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft,CABG)后患者的心血管死亡和心脏病发作。
1 化学名称和结构式
2、药效学特性
2.1 作用机制 替卡格雷通过选择性地拮抗P2Y12受体从而抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)介导的血小板反应。本品与P2Y12受体的结合快速并且可逆本品不需要代谢活化即具有活性,主要代谢产物AR-C124910XX也是很强的P2Y12受体拮抗剂。
2.2 抗血小板作用 健康受试者服用本品剂量≥30 mg,抑制ADP介导的血小板聚集亦呈剂量依赖性。对健康受试者试验表明,每日2次给药比每日1次给药能更稳定地广泛抑制ADP介导的血小板聚集。对冠状动脉疾病(coronary heart disease,CAD)患者,本品比氯吡格雷具有更好的抑制血小板的功能,表现为起效更快,约12 h后作用消失,这种作用的特点对动脉硬化症、ACS患者尤为典型。与氯吡格雷相比,对于治疗期间有高水平血小板抑制作用的稳定型CAD患者,本品停药后血小板功能恢复更快。维持治疗期间,ACS患者高血小板反应活性发生率低于氯吡格雷(稳定型CAD患者通过符合该发现)。对稳定型CAD患者,不管氯吡格雷有无作用,本品通常均具有抑制血小板的功能。治疗前接受过氯吡格雷治疗的ACS患者,替卡格雷抗血小板作用更可靠。动物实验显示,本品具有抗血栓作用。
2.3 其他作用 健康受试者服用替卡格雷90mg后无QT间期延长作用。对ACS患者,替卡格雷不改变与氯吡格雷或有关的炎症性的生物标志血浆水平。与氯吡格雷或基线相比,对ACS和CAD患者,替卡格雷不影响心、肺功能参数。对ACS患者,本品会增加与氯吡格雷相关的血清肌酐及尿酸水平
3 药代动力学特性
3.1 吸收与分布 替卡格雷吸收迅速并迅速代谢成为主要活性代谢产物AR-C124910XX,平均达峰时间分别为1.5和2.5h。在剂量高达1260mg时,本品和AR-C124910XX药代动力学呈现于剂量成比例的线性 关系。本品和AR-C124910XX与人血浆蛋白广泛结合(>99%)。
3.2 代谢与清除 本品主要由CYP3A4酶和CYP3A5酶代谢,产生活性代谢物AR-C124910XX。本品和AR-C124910XX分别主要有肝脏、胆汁分泌清除。健康受试者单剂po放射性标记的本品200mg,在粪便和尿中,发现放射性活性物分别为58.8%和26.5%。在尿中发现的原型替卡格雷和AR-C124910XX分别占给药剂量的0.02%和0.04%。替卡格雷和AR-C124910XX平均清除半衰期分别为7he8.5h。对稳定型CAD患者,负荷剂量180mg,然后90 mg,bid,用药6周,清除半衰期分别为10.2 h和12.8 h。
4 几种抗血小板药物的药效学、药代动力学比较
5. 临床评估
Ⅰ期临床试验表明,所以试验剂量的替卡格雷都有抑制血小板聚集的作用。使用氯吡格雷(≥300mg,qd或≥100mg,bid)的平均血小板聚集抑制率比使用氯吡格雷(300mg负荷剂量后75mg,qd,持续2周)的平均血小板聚集抑制率更高、更稳定。
Ⅱ期临床试验(DISPERSE)显示,与氯吡格雷(75 mg,qd)相比,替卡格雷(100,200或400mg,bid)的起效更快、更持久,对血小板聚集的抑制作用更强(90% vs 60%),且所有使用替卡格雷患者对该药都能很好地耐受;在临床疗效方面,替卡格雷组,尤其是180 mg剂量组,可以降低心肌梗死发病率:替卡格雷90 mg组,180 mg组和氯吡格雷组的心肌梗死发病率分别为3.6%,2.5%和4.6%。
Ⅲ期随机临床试验比较了替卡格雷和氯吡格雷治疗ACS的疗效。PLATO试验显示,与氯吡格雷相比,替卡格雷能显著降低主要联合终点事件(心血管,心肌梗死或卒中引起的死亡)的发生率(9.8% vs 11.7%,P<0.01),并且能降低心血管死亡的发生率(4.0% vs 5.1%,P=0.05)和心肌梗死的发病率(5.8% vs 6.9%,P=0.05)。但两组患者卒中的发生率无明显差异(1.3% vs 1.5%,P=0.22)。两组患者的确定的支架内血栓发生率(1.9% vs 1.3%,P=0.01)和总死亡率(4.5% vs 5.9%,P<0.01)明显降低。替卡格雷在有效的同时并未显著增加严重出血的发生率(11.2% vs 11.6%,P=0.43),但是却增加了非CABG相关的严重出血发生率(4.5% vs 3.8%,P=0.03)。与氯吡格雷组患者相比,替卡格雷组轻微出血发生率升高。两组直接致病性出血发生率无差异(均为0.3%),但是替卡格雷组致命性颅内出血发生率较高。替卡格雷还能降低CABG术后患者早期和远期死亡率。在1261例接受外科冠脉搭桥术并且术前应用研究药物<7 d 的患者中,主要复合终点事件发生率在替卡格雷组和氯吡格雷组分别为10.6%和13.1%(P=0.29)。替卡格雷组总死亡率从9.7%降至4.7%(P=0.01),心血管死亡率从7.9%降至0.7%(P=0.07)。两组间CABG相关的严重出血发生率无明显差异。
值得注意的是,由于替卡格雷的半衰期较短,因此需要每天给药2次,这可能会降低患者的依从性,从理论上来讲或许会导致支架内血栓形成的风险增高。然而,在拥有大量样本的PLATO试验中,无论是30 d还是1年的时间,即使患者并没有完全依从药物的口服剂量,替卡格雷仍然表现出较低的支架内血栓形成的风险。
CABG相关的出血风险队列研究显示,替卡格雷相对于氯吡格雷的优势比普拉格雷相对于氯吡格雷的优势更明显。普拉格雷可能有增加肺、乳腺、直结肠肿瘤发病的风险,然而在PLATO试验中,替卡格雷的肿瘤风险(1.4%)略低于氯吡格雷(1.7%)。
6 用法与用量
本品为90 mg口服片剂。起始治疗为口服负荷剂量180 mg,维持量为90 mg,bid。阿司匹林口服过初始负荷剂量(通常为325 mg)后,联合本品口服时,阿司匹林的维持剂量为75~100 mg•d-1。对ACS患者进行的本品和阿司匹林联合治疗研究显示,阿司匹林的维持剂量大于100 mg会降低本品的有效性,故应避免联合使用阿司匹林每天100 mg以上的维持剂量。
7. 不良反应
在PLATO试验中,18624例ACS患者口服替卡格雷,通常耐受性良好,大多数不良反应(包括出血事件)的严重程度为轻至中度。替卡格雷和氯吡格雷组受试者分别有72.7%和69.9%报告不良反应,各有20%未严重不良反应,替卡格雷组[7.4%(690/9333)]因不良反应停止治疗的发生率明显高于(P<0.001)氯吡格雷组[6.0%(556/9291)]。替卡格雷在临床试验中最婵娟的不良反应(≥1%,<10%)为呼吸困难、瘀伤和各种出血事件,包括胃肠道出血,鼻出血,皮下或皮肤出血等。
8 药物间的相互作用
替卡格雷主要经CYP3A4/5代谢,为不影响本品疗效,应避免同事使用CYP3A强抑制剂,如克拉霉素、酮康唑、伏立康唑等;避免同时使用CYP3A强诱导剂,如利福平、地塞米松、苯妥英等。在服用替卡格雷期间,服用辛伐他汀货洛伐他汀剂量大于40 mg•d-1可能会增加他汀类药物相关不良反应的风险。在起始服用替卡格雷货改变剂量时,应监测地高辛水平。
9. 黑框警告和禁忌症
美国FDA要求在替卡格雷的说明书上加黑框警告,提示医务人员和患者:①与其他抗凝药一样,替卡格雷会增加出血发生率,并可引起显著的、甚至是致命性出血。②阿司匹林的剂量每日超过100 mg,会降低本品的有效性。任何起始剂量后,阿司匹林的每天剂量应为75~100 mg。替卡格雷對以下病史患者禁用:①颅内出血病史。②活动性出血。③严重的肝损害。
10 注意事项
同其他抗血小板药物一样,本品增加了出血的风险。在可能的情况下,术前5 d停止使用本品。对低血压,近期有冠状动脉造影史,PCI,CABG或其他手术的患者,即使没有出血迹象,也应高度警惕出血的风险。处理出血时,尽量不要停用本产品,停用会增加继发心血管事件的风险。对于中等程度的肝损害患者,本品没有在中等程度的肝损害患者中进行研究,因此使用本品时应考虑治疗带来的风险和获益。对于呼吸困难,临床试验表明,14%的服用本品的患者和8%的服用氯吡格雷的患者出现轻到中度的呼吸困难,通过持续性治疗可以缓解。如果患者在服用本品期间出现新发的、持续的或加重的呼吸困难,需要排除潜在的其他需要治疗的疾病。若确定呼吸困难与本品相关,无需特殊治疗,也无需停药。
11 讨论
抗血小板药物在ACS患者的治疗中至关重要,阿司匹林和噻吩并吡啶类药物合用能够更有效地预防ACS。临床指南建议ACS患者使用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗。然而作为一种前体药物,氯吡格雷需要再肝和肠代谢成为具有化学活性的物质,这带来了许多缺陷。噻氯匹定(ticlopidine)是最早使用的噻吩并吡啶类药物,主要风险是引起嗜中性粒细胞减少症,因此在氯吡格雷投放市场后,噻氯匹定的应用逐渐减少。普拉格雷是第3代噻吩并吡啶类药物,2009年在美国和欧洲被批准使用,与第2代噻吩并吡啶类药物氯吡格雷相比,具有作用更快、更强、更持久的特点,但其出血问题引起了高度关注。以上这些药物的主要局限性在于半衰期长以及需要肝脏代谢激活前体药物。除此以外,即使P2Y12受体阻滞与阿司匹林联合使用,在某些患者中,由于血小板抵抗,支架内血栓形成仍然经常发生。替卡格雷是一种新型的抗血小板药物,与以往的噻吩并吡啶类药物比较,无需肝脏代谢激活,半衰期更短。
PLATO试验中替卡格雷的抗血小板作用表现出了优越性,但我们需要注意该药上市后可能的不良反应。由于目前市场上抗血小板的药物日益增多,可以选择药物进行个体化治理。由于普拉格雷有较高的出血风险,应避免用于有脑血管疾病的患者。对于先前已知冠状动脉解剖结构不适合行PCI而选择行CABG的患者,或对那些有许多心血管危险因素的患者(如糖尿病和周围血管疾病的患者),可选用替卡格雷。有建议提出,服用氯吡格雷货普拉格雷需要进行择期手术的患者,可以在术前5~7 d换用替卡格雷。
来源:《中国新药杂志》2012年第21卷第15期 新型抗血小板药替卡格雷 作者:刘美,刘梅林