随着全球经济的快速发展和人类生活工作环境的变化,血栓性疾病的发生率逐年增长,心肌梗塞和脑梗塞分别是当前致死率、致残率最高的疾病。其发生都与血栓的形成有着直接的关系,而老龄化直接推动了此发展进程,使抗血栓药物成为全球热门开发的领域之一。
目前,临床使用的抗血小板聚集药物中,百时美施贵宝和赛诺菲-安万特的Plavix(氯吡格雷)已成为年销售额百亿美元的当红品种,获得FDA批准的礼来和第一三共公司的普拉格雷(Effient)已是一个潜在的竞争者,而阿斯利康的替卡格雷的推出,有望成为格雷类口服抗血小板聚集和抗血栓类鼎足之势的药物。
替卡格雷是第一只可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂,这一特点成为颇具发展潜力的优势。1999年,阿斯利康开始了替卡格雷的研制。
2009年,欧洲心脏病协会年会(ESC)首次公布替卡格雷(Ticagrelor)的Ⅲ期试验结果,详细叙述比较了其对急性冠状动脉综合征(ACS)患者的疗效。阿斯利康公司向欧盟递交了抗血栓药物Brilinta的上市申请(MAA),并于年底前向美国FDA提交了新药上市的申请(NDA)。
2006~2008年在43个国家的862个中心进行“平行对照临床试验”(PLATO),该试验发表在《2009年美国心脏杂志》第四期上。PLATO采用随机、双盲、多中心研究,纳入了1.86万例因急性冠脉症住院患者。试验制订了阿司匹林分别与替卡格雷或氯吡格雷的两种治疗方案。针对ST段抬高的ACS或非ST抬高的ACS住院患者。患者先接受替卡格雷180mg或氯吡格雷300mg,然后在服用阿司匹林的基础上接受了1年替卡格雷90mg或氯吡格雷75mg的治疗。主要疗效终点是首次出现血管性死亡、心肌梗死或脑卒中的时间,是否出血是主要的安全标准。
研究显示,替卡格雷与氯吡格雷相比,能明显降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要终点事件,而严重出血并发症没有增加。第Ⅱ阶段试验是针对冠状动脉搭桥患者用药,替卡格雷有效。该药与氯吡格雷副作用相似,并不增多。在Ⅲ期试验结果类似前提下,无疑是对抗血小板治疗有了一大进步。
研究还表明,替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同。氯吡格雷对血小板造成不可逆转影响,血小板在一周内都维持原状,但停止替卡格雷治疗后,该作用被很快减弱或逆转,两天内血小板会上升。这种差异对手术中病人过量出血是非常重要的。快速逆转后更适合冠状动脉搭桥手术用药,或拥有多支血管病变并可能会接受旁路手术患者。这对依从性不佳的患者是一种挑战,漏用药将可能导致心梗或中风。
在PLATO研究中,替卡格雷所造成的、与冠状动脉搭桥术无关的主要出血事件有较高的发生率,包括了一些致命的颅内出血。但在所有出血事件中,替卡格雷组患者的死亡率明显要低。然而,到目前为止,研究者还无法从众多复杂的研究结果中总结出替卡格雷能降低过量出血的真正原因,其为何具有良好治疗效果的问题尚待阐明。随着替卡格雷这一新化合物的出现,很多患者都会得到有效的治疗保障,尤其是替卡格雷停药后血小板功能很快得到恢复。对所有ACS患者进行用药治疗,只需在冠脉造影发现需要进行冠状动脉搭桥时停药即可,药物应用显得更加灵活;临床医师会对替卡格雷表现出极大热情。