百济新特药房提供达格列净二甲双胍缓释片（Ⅰ）(安达释)说明书，让您了解达格列净二甲双胍缓释片（Ⅰ）(安达释)副作用、达格列净二甲双胍缓释片（Ⅰ）(安达释)效果、不良反应等信息。百济新特药房—全国连锁专科药房,医保定点药房,消费者信得过商店,专家指导用药，达格列净二甲双胍缓释片（Ⅰ）(安达释)说明书如下:

【安达释通用名称】
达格列净二甲双胍缓释片（Ⅰ）
【安达释商品名称】
安达释XigduoXR
【安达释英文名称】
达格列净二甲双胍缓释片（Ⅰ）
【安达释汉语拼音】
DaGeLieJingErJiaShuangGuaHuanShiPian（Ⅰ）
【安达释成份】
安达释为复方制剂，活性成分为达格列净和盐酸二甲双胍。
达格列净：
化学名称：(1S)-1,5-酐-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇,与(2S)-1,2-丙二醇的水合物(1:1:1)
分子式：C21H25ClO6?C3H8O2?H2O
分子量：502.98（达格列净-1,2-丙二醇水合物）、408.87（达格列净）
盐酸二甲双胍
化学名称：1，1-二甲基双胍盐酸盐
分子式：C4H11N5?HCl
分子量：165.63
辅料：微晶纤维素、无水乳糖、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁、羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素，欧巴代包衣材料。
【安达释性状】
达格列净二甲双胍缓释片(I):安达释5mg/500mg规格为橙色双凸胶囊状薄膜衣
片，一面凹刻有“1070”和“5/500”，另一面无刻痕，除去包衣后显白色或类白色。
安达释10mg/1000mg规格为黄色至深黄色双凸椭圆形薄膜衣片，-面凹刻有“1073”和
“10/1000”，另--面无刻痕，除去包衣后显白色或类白色。
达格列净二甲双胍缓释片(II):安达释为浅棕色至棕色双凸椭圆形薄膜衣片，一面
凹刻有“1074”和“2.5/1000”，另一面无刻痕，除去包衣后显白色或类白色。
达格列净二甲双胍缓释片(II):安达释为粉色至深粉色双凸椭圆形薄膜衣片，一面
凹刻有“1071”和“5/1000”，另一面无刻痕，除去包衣后显白色或类白色。
达格列净二甲双胍缓释片(IV):安达释为粉色双凸胶囊状薄膜衣片，一面凹刻有
“1072”和“10/500”，另-面无刻痕，除去包衣后显白色或类白色。
【安达释适应症】
安达释配合饮食控制和运动，适用于适合接受达格列净和盐酸二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者改善血糖控制。
使用限制
安达释不适用于治疗1型糖尿病，可能增加这些患者的糖尿病酮症酸中毒风险。
【安达释规格】
达格列净二甲双胍缓释片（Ⅰ）：
（1）达格列净5mg（以C21H25ClO6计）和盐酸二甲双胍500mg；
（2）达格列净10mg（以C21H25ClO6计）和盐酸二甲双胍1000mg。
达格列净二甲双胍缓释片（II）：
达格列净2.5mg（以C21H25ClO6计）和盐酸二甲双胍1000mg。
达格列净二甲双胍缓释片（III）：
达格列净5mg（以C21H25ClO计）和盐酸二甲双胍1000mg。
达格列净二甲双胍缓释片（IV）：
达格列净10mg（以C21H25ClO计）和盐酸二甲双胍500mg。
【安达释用法用量】
开始安达释治疗前
在开始安达释治疗前应评估肾功能，之后定期进行评估（参见注意事项）。
在开始安达释治疗前应评估血容量，如必要，应在开始安达释治疗前纠正血容量不足状况（参见注意事项和药代动力学）。
用药建议
?安达释在早晨或晚上随餐服用，每日一次。
?安达释须整片吞服，不得压碎、切开或咀嚼。少数情况下，安达释的无活性成分会以类似原片剂的软质、脱水药块形式经粪便排泄。
?安达释的起始剂量应根据患者目前的治疗方案进行个性化调整。
?目前未服用达格列净患者，为改善血糖控制，推荐达格列净起始剂量为5mg，每日一次。
?为了降低因心力衰竭住院的风险，推荐达格列净剂量为10mg，每日一次。?可根据疗效和耐受性调整剂量，但不应超过10mg达格列净和2000mg盐酸二甲双胍的每日最大推荐剂量。
?晚间服用二甲双胍缓释制剂的患者，在转换为每日一次早晨服用安达释之前，应跳过其末次给药。
?安达释可以在胰岛素单药治疗或胰岛素联用口服降糖药治疗（OAD）无法充分控制血糖时，与胰岛素联合使用以改善血糖控制。
肾功能不全患者
肾小球滤过率估算值（eGFR）低于45mL/min/1.73m2患者禁用安达释（参见禁忌、注意事项和药代动力学）。
eGFR≥45mL/min/1.73m2的患者无需调整安达释剂量。
碘造影剂成像操作导致的停药
有肝病、酗酒或心力衰竭病史的患者，或即将接受动脉内碘造影剂的患者，应在碘造影剂成像操作时或操作前停用安达释。成像操作后48小时需重新评估eGFR，如果肾功能稳定，可以重新开始安达释治疗（参见注意事项）。

【安达释不良反应】
重要不良反应描述如下及见说明书相应部分（参见注意事项）：
?乳酸酸中毒
?血容量不足
?酮症酸中毒
?尿脓毒症和肾盂肾炎
?与胰岛素或胰岛素促泌剂合用引起低血糖
?会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）
?维生素B12缺乏
?生殖器真菌感染
临床试验经验
因临床试验实施的条件差异很大，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率无法与另一种药物在临床试验中观察到的发生率直接比较，并且无法反映临床实践中观测到的发生率。
达格列净和盐酸二甲双胍
使用预先规定的汇总集数据进行安全性评价，汇总集中的患者来自8项达格列净与二甲双胍速释或缓释制剂联合给药的短期、安慰剂对照研究。该汇总集包括几项联合治疗研究，即达格列净联合二甲双胍，达格列净联合二甲双胍和二肽基肽酶-4[DPP4]抑制剂，达格列净联合胰岛素和二甲双胍，2项达格列净联合二甲双胍初始治疗，以及2项在2型糖尿病伴心血管疾病患者中进行的达格列净联合常规治疗（二甲双胍作为常规治疗）的研究。对于伴和不伴二甲双胍作为背景治疗的研究，8项安慰剂对照研究汇总集中仅纳入接受二甲双胍的患者。在这8项研究中，983例患者接受了达格列净10mg和二甲双胍每日一次治疗，1185例患者接受了安慰剂和二甲双胍治疗。这8项研究的平均暴露持续时间为23周。该人群平均年龄为57岁，其中3％的患者年龄大于75岁。该人群54％为男性；87％为白人，6％为亚裔，4％为黑人或非裔美国人。基线时该人群糖尿病病史平均达8年，平均糖化血红蛋白（HbA1c）为8.4％，90％的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，10％的患者中度肾功能不全。
在8项短期、安慰剂对照研究汇总集中，达格列净10mg和二甲双胍治疗组患者的总体不良事件发生率为60.3％，而安慰剂和二甲双胍组为58.2％。达格列净10mg和二甲双胍组中，4％的患者因不良事件而停药，而在安慰剂和二甲双胍组中，该比例为3.3％。最常报告的导致停药的事件且达格列净10mg和二甲双胍组至少有3例患者报告的事件为肾功能不全（0.7％）、血肌酐升高（0.2％）、肾脏肌酐清除率降低（0.2％）和尿路感染（0.2％）。
与使用达格列净和二甲双胍相关的常见不良反应见表1。这些不良反应在基线时未发现，达格列净和二甲双胍组比安慰剂组更常见，发生于至少2％的达格列净5mg或达格列净10mg治疗患者中。
表1：安慰剂对照研究中≥2％达格列净和二甲双胍组患者报告的不良反应

表1：安慰剂对照研究中≥2％达格列净和二甲双胍组患者报告的不良反应

盐酸二甲双胍
在二甲双胍缓释制剂的安慰剂对照单药治疗试验中，腹泻和恶心/呕吐报告于>5％的二甲双胍治疗组患者且比安慰剂组治疗患者更常见（腹泻为9.6％vs2.6％，恶心/呕吐为6.5％vs1.5％）。腹泻导致0.6％的二甲双胍缓释制剂治疗患者停用研究药物。
汇总12项安慰剂对照研究中达格列净5mg和10mg用于血糖控制的数据
达格列净表2中的数据来自12项血糖控制安慰剂对照研究，研究持续时间为12至24周。包括4项达格列净单药治疗研究以及另外8项研究中达格列净联合基础抗糖尿病治疗或与二甲双胍联合治疗（参见临床试验）。
这些数据反映了2338例平均服用达格列净时间达21周的患者的暴露量。患者接受安慰剂（N=1393）、达格列净5mg（N=1145）或达格列净10mg（N=1193）每日一次。该人群平均年龄55岁，其中2％在75岁以上。该人群50％为男性；81％为白人，14％为亚裔，3％为黑人或非裔美国人。在基线时，该人群的糖尿病病史平均达6年，平均HbA1c为8.3％，21％已发现糖尿病微血管并发症。92％的患者基线肾功能正常或轻度肾功能不全，8％的患者基线中度肾功能不全（平均eGFR86mL/min/1.73m2）。
与使用达格列净相关的常见不良反应见表2。这些不良反应在基线时未发现，达格列净组比安慰剂组更常见，发生于至少2％的达格列净5mg或达格列净10mg治疗患者。
表2：血糖控制安慰剂对照研究中≥2％达格列净治疗患者报告的不良反应

汇总关于达格列净10mg用于血糖控制的13项安慰剂对照研究
在2型糖尿病患者的一项大型血糖控制安慰剂对照研究汇总分析中对达格列净10mg进行评价。该汇总分析共纳入13项安慰剂对照研究，包括3项单药治疗研究、9项联合基础抗糖尿病治疗的研究和1项初始联合二甲双胍治疗的研究。在这13项研究中，共2360例患者接受达格列净10mg每日一次治疗，平均暴露时间为22周。该人群平均年龄为59岁，其中4％在75岁以上。该人群58％为男性；84％为白人，9％为亚裔，3％为黑人或非裔美国人。在基线时，该人群糖尿病病史平均达9年，平均HbA1c为8.2％，30％已发现糖尿病微血管疾病。88％的患者基线肾功能正常或轻度肾功能不全，11％的患者基线中度肾功能不全（平均eGFR82mL/min/1.73m2）。
血容量不足
达格列净可引起渗透性利尿，可能导致血容量减少。汇总12项和13项短期、安慰剂对照研究和达格列净评估心血管结局事件的研究（DECLARE，NCT01730534）中发生的与血容量不足相关的不良反应（包括脱水、低血容量、直立性低血压或低血压报告）见表3（参见注意事项）。
表3：达格列净临床研究中的血容量不足相关*的不良反应

低血糖
低血糖发生频率按研究（参见临床试验）列出，见表4。达格列净与磺脲类药物或胰岛素联合使用时，低血糖更常见（参见注意事项）。
表4：血糖控制对照临床研究中重度低血糖*和血糖值<54mg/dL低血糖?的发生率

在DECLARE研究中，使用达格列净10mg治疗的8574例患者中有58例（0.7％）报告了重度低血糖事件，使用安慰剂治疗的8569例患者中有83例（1.0％）报告了重度低血糖事件。
生殖器真菌感染
在血糖控制研究中，生殖器真菌感染在达格列净治疗组更常见。12项安慰剂对照研究汇总分析显示，安慰剂组0.9％的患者报告生殖器真菌感染，而达格列净5mg组和达格列净10mg组分别有5.7％和4.8％。在安慰剂组患者和达格列净10mg组患者中，分别有0％和0.2％的患者因生殖器感染而终止研究。女性报告感染事件频率高于男性（见表2）。最常见的生殖器真菌感染包括女性外阴阴道真菌感染和男性龟头炎。具有生殖器真菌感染史的患者相对既往无此类感染史患者在研究期间更容易发生生殖器真菌感染（相应的安慰剂组、达格列净5mg组和达格列净10mg组发生率分别为10.0％、23.1％和25.0％vs0.8％、5.9％和5.0％）。在DECLARE研究中，接受达格列净10mg治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，报告严重生殖器真菌感染的患者均<0.1％。0.9％的接受达格列净10mg治疗的患者和<0.1％的安慰剂治疗患者报告了导致研究药物中止的生殖器真菌感染。
超敏反应
达格列净治疗患者有报告超敏反应（如血管性水肿、荨麻疹、超敏）。在血糖控制临床项目中，0.2％对照组患者和0.3％达格列净组患者报告速发严重过敏反应、重度皮肤不良反应和血管性水肿。若出现超敏反应，应停用达格列净；并按照标准疗法治疗，监测直至体征和症状恢复。
酮症酸中毒
在DECLARE研究中，达格列净治疗组8574例患者中的27例患者和安慰剂组8569例患者中的12例患者报告了糖尿病酮症酸中毒（DKA）事件。DKA事件在研究期间均匀分布。
实验室检查
血清肌酐升高和eGFR降低
达格列净
开始SGLT2抑制剂（包括达格列净）治疗可导致血清肌酐小幅升高和eGFR降低。不论患者的基线肾功能如何，血清肌酐和eGFR的上述变化通常发生在治疗开始后二周内，之后保持稳定。如果不符合这种变化模式，则应进行进一步评价，排除急性肾损伤的可能（参见注意事项）。在两项包括中度肾损伤的2型糖尿病患者的研究中，对eGFR的急性作用在治疗中止后逆转，表明急性血液动力学变化可能在达格列净治疗中出现的肾功能变化中起到重要作用。
红细胞压积升高
达格列净
汇总13项血糖控制安慰剂对照研究显示，达格列净治疗患者的平均红细胞压积自第1周至第16周相对基线持续增加，且在第16周观察到相对基线最大平均差异。第24周时，安慰剂组和达格列净10mg组红细胞压积相对基线平均差异分别为-0.33％和2.30％。第24周时，0.4％的安慰剂治疗患者和1.3％的达格列净10mg治疗患者报告红细胞压积>55％。
低密度脂蛋白胆固醇升高
达格列净
汇总13项血糖控制安慰剂对照研究显示，与安慰剂治疗患者相比，达格列净治疗患者平均血脂水平有相对基线的变化。安慰剂组和达格列净10mg组的第24周总胆固醇相对基线的平均百分比变化分别为0.0％和2.5％；第24周LDL-C相对基线变化分别为-1.0％和2.9％。在DECLARE研究中（参见临床试验），达格列净10mg治疗组和安慰剂组4年后总胆固醇相对基线的平均变化分别为0.4mg/dL和-4.1mg/dL，而LDL相对基线的平均变化则为-2.5mg/dL和-4.4mg/dL。
维生素B12缺乏
盐酸二甲双胍
在为期29周的二甲双胍临床试验中，观察到在既往血清维生素B12浓度正常的患者中，约7％的患者其血清浓度降至正常水平以下。
上市后经验
达格列净
在达格列净的上市后使用过程中，报告了其它不良反应。由于这些不良反应是自发报告，来源人群的规模不详，因此无法确切估计其发生频率或确定是否与药物暴露之间存在因果关系。
?酮症酸中毒
?急性肾损伤
?尿脓毒症和肾盂肾炎
?会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）
?皮疹
盐酸二甲双胍
?胆汁淤积、肝细胞性和混合肝细胞性肝损伤

【安达释禁忌】
以下患者禁用安达释：
?eGFR低于45mL/min/1.73m2患者（参见注意事项）。
?对达格列净有严重超敏反应史，如速发严重过敏反应或血管性水肿，或对盐酸二甲双胍有超敏反应史的患者（参见不良反应）。
?急性或慢性代谢性酸中毒患者，包括伴或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素治疗（参见注意事项）。
【安达释注意事项】
乳酸酸中毒
上市后有报告二甲双胍相关乳酸酸中毒病例，包括致死性病例。这些病例起病隐匿伴有非特异性症状，如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡加重；然而，严重的酸中毒伴有体温过低、低血压和难治性缓慢型心律失常。
二甲双胍相关乳酸酸中毒表现为血乳酸水平升高（>5mmol/L）、阴离子间隙酸中毒（无酮尿或酮血症证据）、乳酸盐丙酮酸盐比率升高；血浆二甲双胍浓度通常>5μg/mL。二甲双胍可降低肝脏对乳酸盐的摄取，升高血液中的乳酸盐水平，继而可能增加乳酸酸中毒的风险，尤其对于存在风险的患者。
如果怀疑发生二甲双胍相关乳酸酸中毒，应该立即在医院采取全面支持措施，并立即停用安达释。
若使用安达释的患者诊断为乳酸酸中毒或强烈怀疑发生乳酸酸中毒，建议立即进行血液透析，纠正酸中毒并清除蓄积的二甲双胍（盐酸二甲双胍可通过透析清除，在血流动力学良好的条件下，清除率高达170mL/min）。血液透析通常可以改善症状，促进恢复。
告知患者及其家属乳酸酸中毒的症状，如果发生这些症状，指导其停用安达释，并向其医疗服务提供者报告这些症状。
对于每个已知和可能的二甲双胍相关乳酸酸中毒风险因素，降低和管理二甲双胍相关乳酸酸中毒风险的建议如下：
肾功能不全：上市后二甲双胍相关乳酸酸中毒病例主要发生在严重肾功能不全患者中。因为二甲双胍主要经肾脏排泄，二甲双胍蓄积和二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随肾功能不全的严重程度加重而增加。基于患者肾功能的临床建议包括（参见用法用量和药代动力学）：
?开始安达释治疗前，评估eGFR。?eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者禁用安达释（参见禁忌）。
?对于所有使用安达释的患者，至少每年评估一次eGFR。对于肾功能不全风险增加的患者（例如老年人），应增加肾功能评估的频率。
药物相互作用：安达释与特定药物合并使用可能增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险：损害肾功能、导致显著血流动力学变化、干扰酸碱平衡或增加二甲双胍蓄积（例如阳离子药物）的药物（参见药物相互作用）。因此，考虑增加患者的监测频率。
≥65岁的患者：二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随患者年龄增加而增加，因为老年患者发生肝、肾或心脏损害的可能性高于年轻患者。应增加老年患者肾功能评估的频率（参见药代动力学）。
造影剂放射学研究：在二甲双胍治疗患者中，血管内注射碘造影剂可导致肾功能急性下降，发生乳酸酸中毒。对于有肝功能不全、酗酒或心力衰竭病史的患者，或即将接受动脉内碘造影剂注射的患者，应在碘造影剂成像操作时或操作前停用安达释。成像操作后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，可重新开始安达释治疗。
手术和其他操作：在手术或其他操作过程中，暂停摄入食物和液体可能会增加血容量不足、低血压和肾功能不全的风险。如患者食物和液体摄入受限，应暂时停用安达释。
缺氧状态：多例发生二甲双胍相关乳酸酸中毒的上市后病例发生于急性充血性心力衰竭背景下（尤其是伴有灌注不足和低氧血症时）。心血管性虚脱（休克）、急性心肌梗死、脓毒症和其他与低氧血症相关疾病与乳酸酸中毒有关，也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时停用安达释。
酒精摄入过量：酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，进而可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险。提醒患者在接受安达释期间不要过量摄入酒精。
肝功能不全：肝功能不全患者中已出现二甲双胍相关乳酸酸中毒病例。可能是由于乳酸盐清除率受损导致血液中乳酸盐水平升高。因此，安达释应避免用于有肝病临床或实验室证据的患者。
血容量不足
达格列净可引起血容量不足，有时可表现为症状性低血压或急性一过性肌酐变化。在接受SGLT2抑制剂（包括达格列净）的2型糖尿病患者中，已有急性肾损伤的上市后报告，部分病例需要住院治疗和透析。肾功能不全患者（eGFR<60mL/min/1.73m2）、老年患者或接受髓袢利尿剂治疗的患者发生血容量不足或低血压的风险可能增加。对于具有一个或多个上述特征的患者，在开始安达释治疗前，应评估血容量状态和肾功能。开始治疗后，监测低血压的体征和症状以及肾功能。
酮症酸中毒
在使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（包括达格列净）的1型和2型糖尿病患者中，出现酮症酸中毒的报告，这是一种危及生命的严重疾病，需要紧急住院治疗（参见不良反应）。在1型糖尿病患者的安慰剂对照试验中，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受SGLT2抑制剂治疗的患者发生酮症酸中毒的风险增加。服用达格列净的患者已报告了酮症酸中毒死亡病例。安达释不适用于治疗1型糖尿病患者（参见适应症）。
如果接受安达释治疗的患者出现与重度代谢性酸中毒相符的体征和症状，无论患者的血糖水平如何，应评估其是否出现酮症酸中毒，因为即使血糖水平低于250mg/dL，也可能出现安达释导致的酮症酸中毒。如果怀疑出现酮症酸中毒，应该停止使用安达释，对患者进行评价并且立即开始治疗。酮症酸中毒治疗通常需要胰岛素、液体和碳水化合物的补充。
在许多上市后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于当时血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的典型预期水平（通常低于250mg/dL），因此无法立即识别出酮症酸中毒，从而延迟了治疗。就诊时的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸短促。在部分但非全部病例中识别了易触发酮症酸中毒的因素，如胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因疾病或手术导致的热量摄入减少、提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（例如，1型糖尿病、胰腺炎或胰腺手术史）和酗酒。
在开始安达释治疗前，应考虑患者病史中可能易导致酮症酸中毒的因素，包括任何原因导致的胰腺胰岛素缺乏、热量限制和酗酒。对于接受安达释治疗的患者，在已知易于发生酮症酸中毒的临床情况下（例如，因急性疾病或手术延长禁食），应考虑监测酮症酸中毒，并暂时停用安达释。
肾功能不全
安达释禁用于eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者（参见禁忌）。
达格列净
对于eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者，不建议使用达格列净，重度肾功能不全（eGFR低于30mL/min/1.73m2）或ESRD患者禁用。
两项纳入中度肾功能不全患者（分别eGFR为45至<60mL/min/1.73m2和eGFR为30至<60mL/min/1.73m2）的血糖控制研究中评价了达格列净10mg（参见临床试验）。在eGFR为45至<60mL/min/1.73m2的患者研究中，达格列净的安全性特征与2型糖尿病患者的一般人群相似。尽管与安慰剂组相比，达格列净组患者的eGFR降低，但治疗停止后eGFR通常恢复至基线水平。使用达格列净控制血糖的肾功能不全患者也可能更易于发生低血压，且发生急性肾功能不全的风险可能更高。在eGFR为30至<60mL/min/1.73m2的患者研究中，达格列净组13例患者发生骨折，安慰剂组无患者发生骨折。
盐酸二甲双胍
二甲双胍主要经肾脏排泄，二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的风险随肾功能不全程度加重而增加。eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者禁用。
尿脓毒症和肾盂肾炎
已有在接受SGLT2抑制剂（包括达格列净）治疗的患者中发生严重尿路感染的报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎。SGLT2抑制剂治疗可增加尿路感染风险。如有指征，则应评估患者的尿路感染体征和症状，并及时处理（参见不良反应）。
与胰岛素和胰岛素促泌剂合并使用引起的低血糖
已知胰岛素和胰岛素促泌剂（如磺脲类药物）可引起低血糖。当与胰岛素和/或胰岛素促泌剂联合使用时，安达释可能增加低血糖的风险（参见不良反应）。因此，与安达释联合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促泌剂，以将低血糖风险降至最低（参见药物相互作用）。
会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）
在接受SGLT2抑制剂（包括安达释）的糖尿病患者中上市后监测发现会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）的报告，该疾病是一种罕见但严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急手术干预治疗。据报道，女性和男性均有病例出现。严重的结果包括住院治疗、多次手术和死亡。
安达释治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛、红斑或肿胀，伴有发烧或不适，应注意鉴别是否为坏死性筋膜炎。如果怀疑，要立即起用广谱抗生素治疗，必要时进行外科清创术。停用安达释，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法进行血糖控制。
维生素B12缺乏
在为期29周的二甲双胍临床对照试验中，观察到在既往血清维生素B12浓度正常的患者中，约7％的患者其血清浓度降至正常水平以下，但无临床表现。此种降低可能是由于干扰了B12内因子复合物对维生素B12的吸收，可能与贫血有关，但停用二甲双胍或补充维生素B12似乎能快速逆转这种下降。某些患者（维生素B12或者钙摄入或吸收不充分）似乎容易出现维生素B12水平低于正常的情况。使用安达释的患者应每年测定一次血液学参数，每2至3年测定一次维生素B12，并管理任何异常（参见不良反应）。
生殖器真菌感染
达格列净会增加生殖器真菌感染风险。有生殖器真菌感染史的患者更容易发生生殖器真菌感染（参见不良反应）。所以应监测并给予相应治疗。

【安达释孕妇及哺乳期妇女用药】
风险总结
因动物数据显示出肾脏不良反应，在妊娠中期和晚期不建议使用安达释。
孕妇使用安达释的数据有限，不足以确定药物相关的重大出生缺陷或流产风险。已发表的妊娠期间使用二甲双胍的研究未报告二甲双胍与重大出生缺陷或流产风险之间存在明确相关性。妊娠期间糖尿病控制不佳可致孕妇和胎儿风险（参见临床考虑）。
在妊娠前即患有糖尿病且HbA1c大于7％的女性中，重大先天缺陷的背景风险预估为6-10％，据报告，在HbA1c大于10％的女性中，该数值高达20-25％。关于适应症人群的流产估算背景风险不详。
临床考虑
疾病相关的孕妇和/或胎儿风险
妊娠期糖尿病控制不佳会增加孕妇发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自发性流产、早产和分娩并发症的风险。控制不佳的糖尿病增加胎儿重大先天缺陷、死胎和巨大儿相关疾病的风险。
哺乳
风险总结
尚不清楚安达释或达格列净是否会分泌至人乳汁中，也不清楚达格列净对哺乳婴儿和泌乳量的影响。人肾成熟发生在妊娠期和出生后前2年，此阶段会发生哺乳暴露，所以有发生肾脏不良结果的风险。
由于哺乳婴儿可能发生严重不良反应，不建议女性在哺乳期间使用安达释。
【安达释儿童用药】
尚未确定安达释在18岁以下儿童患者中的安全性与有效性。
【安达释老年用药】
安达释
不建议按年龄调整安达释给药剂量。建议增加老年患者肾功能评估的频率。
达格列净
达格列净的21项双盲、对照、改善血糖控制的临床有效性研究汇总显示，5936例达格列净治疗患者中共1424例（24％）为65岁及65岁以上，其中207例（3.5％）患者为75岁及75岁以上。在对照肾功能（eGFR）水平后，发现65岁以下患者和这些65岁及65岁以上患者的疗效相似。对于≥65岁患者，接受达格列净治疗后患者的低血压不良反应的发生率更高（参见注意事项和不良反应）。
盐酸二甲双胍
二甲双胍对照临床研究未包含有足够数量的老年患者，因此无法确定老年患者对药物的反应是否与年轻患者不同。一般来说，考虑到老年患者肝脏、肾脏或心脏功能减退以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高和乳酸性酸中毒的风险更高，应谨慎选择老年患者的剂量，通常从最低给药剂量开始。应增加老年患者的肾功能评估的频率。（参见注意事项）。

【安达释药物相互作用】
表5：安达释临床相关的相互作用
【安达释药物过量】
达格列净
在健康受试者中以单剂量高达500mg达格列净（50倍最大推荐人用剂量）口服给药后，在剂量相关时间（500mg剂量至少为5天）内，可在这些受试者尿液中检测到葡萄糖，未报告脱水、低血压或电解质紊乱，并且对QTc间期无临床意义的影响。接受达格列净治疗患者中低血糖的发生率与安慰剂相似。临床研究中，健康受试者和2型糖尿病患者连续2周服用每日一次高达100mg（10倍最大推荐人用剂量）达格列净，给予达格列净受试者的低血糖发生率略高于安慰剂组，并且与剂量无相关性。接受达格列净治疗的患者的不良事件（包括脱水或低血压）发生率与安慰剂相似，并且实验室参数（包括血清电解质和肾功能指标）无具有临床意义的剂量相关变化。
盐酸二甲双胍
发生盐酸二甲双胍用药过量，包括摄入量>50g。约32％的二甲双胍用药过量病例报告了乳酸酸中毒（参见注意事项）。在血液动力学良好的情况下，二甲双胍可以通过透析清除，其清除率高达170mL/min。因此，血液透析可能有助于清除疑似二甲双胍用药过量患者体内蓄积的药物。

【安达释临床试验】
未对安达释复方片剂进行临床有效性研究，安达释与同时给予达格列净和盐酸二甲双胍缓释制剂（XR）具有生物等效性。未进行安达释与同时给予达格列净和盐酸二甲双胍速释制剂（IR）的相对生物利用度研究。盐酸二甲双胍XR片剂和盐酸二甲双胍IR片剂的吸收程度相似（通过AUC测定），而XR片剂的血浆峰浓度比相同剂量的IR片剂低约20％。
血糖控制
已在仅靠饮食和运动控制不佳的初治患者中对达格列净和二甲双胍XR片剂同时给药进行了研究。在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者中对达格列净与二甲双胍IR或XR片剂同时给药进行了研究。与安慰剂联合二甲双胍相比，所有剂量的达格列净加二甲双胍治疗均可改善HbA1c和空腹血糖（FPG），且具有临床意义和统计学意义。在性别、年龄、人种、病程和基线体重指数（BMI）的亚组中均观察到HbA1c降低。
联合二甲双胍
共546例血糖控制不佳（HbA1c≥7％且≤10％）的2型糖尿病患者入组1项评价达格列净与二甲双胍联合治疗（NCT00528879）的24周安慰剂对照研究。接受二甲双胍剂量≥1500mg/天的患者在完成为期2周、单盲、安慰剂导入期后随机入组。导入期后，除当前剂量的二甲双胍外，符合标准的患者将随机接受达格列净5mg、达格列净10mg或安慰剂治疗。
联合二甲双胍时，与安慰剂相比，达格列净10mg治疗第24周HbA1c和FPG得到有统计学显著意义的改善，体重出现有统计学显著意义的下降（见表10和图2）。达格列净5mg和10mg+二甲双胍治疗后，收缩压相对基线的平均变化与安慰剂XxX二甲双胍治疗的差异具有统计学意义（2种剂量的p值均<0.05），分别为-4.5mmHg和-5.3mmHg。
表10：达格列净联合二甲双胍的（LOCF*）安慰剂对照研究24周结果
2：在达格列净与二甲双胍联合治疗的24周安慰剂对照研究中，校正后HbA1c（％）随时间推移相对基线的平均变化

在亚洲也进行了达格列净联合二甲双胍治疗3期临床研究（NCT01095666），研究设计与全球开展的联合二甲双胍治疗研究相似。共444名受试者接受随机治疗，其中382名受试者是中国人。在亚洲患者中，与对照组相比，达格列净5mg/天和10mg/天组的患者接受治疗24周后，HbA1c、FPG、PPG、血糖控制率均有显著改善（表11）。接受达格列净的两组患者的体重也持续降低。另外，第24周时，两个达格列净组的平均坐位收缩压降低（-2.5至-4.1mmHg）而安慰剂XxX二甲双胍组的收缩压升高（XxX1.8mmHg）。
表11：亚洲人群中达格列净联合二甲双胍、安慰剂对照临床研究的24周结果（LOCF*）
在中国患者中，与安慰剂组相比，达格列净（5mg/天和10mg/天）组患者接受治疗24周后，HbA1c、FPG、PPG、血糖控制率、体重和SBP发生显著改善。
中度肾功能不全的2型糖尿病患者用药
在中度肾功能不全的2型糖尿病患者中实施的两项安慰剂对照研究中评估达格列净疗效。
患有2型糖尿病且eGFR在45至小于60mL/min/1.73m2之间对当前糖尿病治疗反应不佳的患者参与了为期24周、双盲、安慰剂对照的临床研究（NCT02413398）。患者随机分配至达格列净10mg或安慰剂组，每日口服一次。在第24周时，与安慰剂相比，达格列净显著降低HbA1c，有统计学意义（表12）。
表12：安慰剂对照研究达格列净治疗2型糖尿病伴肾功能不全（eGFR45至小于60mL/min/1.73m2）患者的第24周结果
【安达释贮藏】
密封，不超过25℃保存。
【安达释包装】
铝/铝泡罩包装。达格列净二甲双胍缓释片（I）：5mg/500mg：28片/盒；10mg/1000mg：14片/盒，28片/盒，56片/盒
达格列净二甲双胍缓释片（II）：14片/盒
达格列净二甲双胍缓释片（III）：28片/盒
达格列净二甲双胍缓释片（IV）：28片/盒
【安达释有效期】
36个月
【安达释执行标准】
达格列净二甲双胍缓释片（I）：药品注册标准JX20230067
达格列净二甲双胍缓释片（II）：药品注册标准JX20230065
达格列净二甲双胍缓释片（III）：药品注册标准JX20230068
达格列净二甲双胍缓释片（IV）：药品注册标准JX20230069
【安达释进口药品注册证号】
国药准字HJ20230077
国药准字HJ20230080
国药准字HJ20230076
国药准字HJ20230078
国药准字HJ20230079
【安达释生产企业】
AstraZenecaPharmaceuticalsLP