【摘要】 目的:评价溴夫定125 mg每天1次和每天4次治疗带状疱疹的疗效和安全性。方法:多中心、随机、双盲、平行对照临床试验。226例带状疱疹患者分别接受溴夫定125 mg每天1次(1 12例)或每天4次(114例)治疗,疗程7 d,再随访3周。结果:新水疱停止出现时间,单次剂量组平均为3.88 d,4次剂量组为3.79 d,两组比较,差异无统计学意义。水疱完全消退时间、开始结痂时间、全部结痂时间、开始脱痂时间、全部脱痂时间、疼痛开始减轻时间和疼痛完全消失时间两组比较,差异均无统计学意义。单次剂量组有34.5%、4次剂量组有30.4%的患者皮损痊愈后仍存在疱疹相关疼痛。药物相关不良反应发生率分别为5.4%和9.6%。结论:溴夫定125 mg每天1次和每天4次治疗带状疱疹同样有效,但单次剂量组更方便、安全。
对象和方法
一、对象
1.入选标准:年龄l8~70岁的带状疱疹患者;皮损出现时间(定义为红斑、丘疱疹或水疱出现的时间)<72 h;签署知情同意书。
2.排除标准:某些特殊类型的带状疱疹如伴脑、眼角膜或结膜、耳部受累者;患处出现血疱或局部坏死者;患处并发有其他明显的可能会影响疗效评价的皮肤疾病者;皮疹局部合并细菌或真菌感染者;已知对溴夫定及其化学结构类似药物或赋形剂有过敏史者;已知有严重的免疫功能低下,或需长期服用糖皮质激素及免疫抑制剂者;患有严重的心、肝、肾功能不全者;患有神经、精神疾病或严重内分泌疾病者;治疗前4周内曾使用过氟尿嘧啶或类似抗癌药物者;治疗前4周内系统应用过抗病毒药物;治疗前2周内局部应用过抗病毒药物;妊娠、哺乳或使用不适当避孕措施的妇女;近期有酗酒史或药物滥用史者;治疗前4周内曾参加过其他药物临床试验者。
二、方法
1.试验药品:溴夫定(商品名左代,Zostex)由德国柏林一化学股份公司(美纳里尼集团)提供,规格125 mg/片;同时提供溴夫定模拟片(安慰剂)。
2.用药方法和疗程:每天口服受试药品4次,每次1片。要求患者严格按序服药,两组的第1次药物均为活性药物,后3次给药4次剂量组为活性药物,单次剂量组为安慰剂。疗程7 d。
3.临床观察:在0,4,8,14,21和28 d分别对患者的临床症状和体征进行评分。临床体征包括丘疱疹/水疱、糜烂、红斑/水肿。丘疱疹/水疱的评分标准:0分为无丘疱疹/水疱;1分为丘疱疹/水疱数目<25个;2分为丘疱疹/水疱数目25~50个;3分为丘疱疹冰疱数目>50个。糜烂的评分标准:0分为无糜烂;1分为1~3处糜烂,或糜烂面直径<
三、疗效判断
1.主要疗效:新丘疱疹/水疱停止出现时间。
2.次要疗效:丘疱疹/水疱完全消退时间、开始结痂时间、全部结痂时间、开始脱痂时间、全部脱痂时间、疼痛开始减轻时间、疼痛完全消失时间。临床疗效按四级标准评价,痊愈即皮损基本消退,症状消失,疗效指数≥90% ;显效即疗效指数60% ~89%;好转即疗效指数20%~59%;无效即疗效指数<20%或症状/体征继续恶化。疗效指数=(治疗前总积分一治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。痊愈和显效病例合计为有效病例。疱疹后神经痛(PHN)定义为患者皮损结痂全部脱落后疱疹相关疼痛仍然存在。
四、统计学方法
中国医学科学院基础医学研究所进行统计学分析。采用配对t检验、协方差分析(ANCOVA)、Wilcoxon秩和检验、X2检验或非参数检验。P≤0.05认为有统计学意义。
结 果
一、一般资料
共进入临床试验229例,其中单次剂量组1 14例,4次剂量组1 15例。完成研究分别为109例和111例。提前退出研究分别为3例(失访2例,患者要求退出1例)和3例(不良事件2例,违反方案1例);剔除病例分别为2例和1例。可安全性评价病例分别为112例和114例。单次剂量组1 12例,男49例,女63例;年龄(39.05 4-14.54)岁;病情积分(6.19 4-1.74)分;体质量(64.14±11.90)kg。4次剂量组114例,男58例,女56例;年龄(38.14 4-14.60)岁;病情积分(6.12 4-1.69)分;体质量(65.47 4-12.04)kg。两组的人口学资料及其他基线特征两组比较,差异均无统计学意义,具有可比性。
二、疗效评价
新丘疱疹,水疱停止出现时间单次剂量组平均为3.88 d,4次剂量组为3.79 d,两组比较,差异无统计学意义。见表1。两组间各项时间指标比较差异均无统计学意义。在各时间点临床疗效两组比较,差异均无统计学意义。见表2。
疱疹后神经痛发生率在单次剂量组为34.5%,4次剂量组为30.4%,两组比较,差异无统计学意义( =0.44,P=0.50)。
三、安全性评价
共有22例患者发生不良事件(9.7%),其中单次剂量组8例(7.1%),4次剂量组l4例(12.3%),两组比较, =1.70,P=0.19。17例(7.5%)患者发生与研究药物相关的不良反应,单次剂量组6例(5.4%),表现为头痛2例次,恶心2例次,头晕、无症状肝酶升高、胃部不适、腹泻各1例次;4次剂量组1 1例(9.6%),表现为头晕4例次,头痛3例次,无症状肝酶升高2例次,皮疹2例次,发热、肌肉疼痛、恶心、胃痛、嗜睡各1例次。两组比较, =1.31,P=0.25。
讨 论
目前在欧洲批准的系统治疗带状疱疹的药物包括阿昔洛韦、万乃洛韦、泛昔洛韦和溴夫定,在抗水痘一带状疱疹病毒方面溴夫定显示了更好的疗效,优于阿昔洛韦和其衍生物。
Wassilew等比较溴夫定125 mg每天1次和阿昔洛韦800 mg每天5次治疗带状疱疹的疗效,疗程7 d。结果显示,溴夫定可以明显缩短新水疱发生时间;明显降低PHN(定义为皮疹痊愈后存在或产生的疱疹相关疼痛)的发生率,随访8一l7个月,溴夫定为32.7%,阿昔洛韦为43.5%。他们比较溴夫定125 mg每天1次和泛昔洛韦250 mg每天3次治疗带状疱疹的疗效,疗程7 d,结果显示两组疗效和安全性相似;在3个月时,PHN定义为在开始治疗后持续存在至少中度疼痛3个月)发生率溴夫定为1 1.3%,泛昔洛韦为9.6%;对于/>65岁的患者,溴夫定明显缩短疱疹相关神经痛持续时间,分别为39.5 d和57.5 d。
本研究比较溴夫定125 mg每天1次和每天4次治疗带状疱疹,疗程7 d,结果显示,两组疗效相似。在停药时,临床痊愈率两组分别为26.4%和15.2%;在2周时分别为70.6%和67.6%;在3周时分别为89.9%和89.2%;在4周时分别为94.5%和96.3%。疱疹相关疼痛的发生率亦相似,分别为34.5%和30.4%。而与药物相关的不良反应发生率分别为5.4%和9.6% ,尽管两组比较差异无统计学意义,但单次剂量组有低于4次剂量组的趋势。单次剂量组和4次剂量组各有1例和2例患者发生无症状肝酶升高,各有1例患者经过5个月和3个月保肝治疗,肝酶才恢复正常。
总之,溴夫定125 mg每天1次和每天4次治疗带状疱疹同样有效安全,但单次剂量组更方便。