生活方式的改变和环境因素的影响使多数人的营养摄人大于能量消耗,导致肥胖的发生率迅猛增长。育龄期妇女超重和肥胖问题也日渐突出,成为全球关注的健康问题。
孕前肥胖和孕期过度增重不仅增加妊娠期并发症和不良分娩结局的风险,而且可对子代神经精神发育产生潜在和长期的不良影响,增加子代智力障碍、孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍等发育障碍的风险。
目前对于妇女孕前肥胖和孕期增重过度引起儿童神经精神发育障碍的机制还不十分明确,本综述的目的是了解妇女孕前肥胖和孕期过度增重对儿童神经精神发育的影响情况,同时总结对子代海马发育影响的研究进展。
一、妇女孕前肥胖和孕期过度增重的流行现状
WHO 将超重和肥胖定义为可损害健康的异常或过量脂肪累积,并且在 2008 年估计全世界有 3 亿女性肥胖。育龄妇女超重和肥胖发生率的上升,不仅出现在北美和西欧,在东欧和南美同样存在。
1998 年,美国 18 - 29 岁女性肥胖率为 12.1%,而美国 2007-2008 年全国健康和营养调查数据显示,20 -39 岁女性中肥胖者超过 1/3;在英国,50% 以上的育龄妇女肥胖或超重。
虽然肥胖患病率在大部分亚洲国家相对较低,但发生率迅速增长的趋势令人担忧。2010 年中国内地 31 个省(市、自治区)的监测资料显示,我国 18 - 44 岁女性超重和肥胖的患病率分别为 24.5% 和 9.0%。
怀孕必然引起孕妇体重增加,增加的成分包括胎儿的体重、胎盘、子宫、羊水、母体血浆和母体脂质量。孕期超重和肥胖的现象越来越普遍,美国的一项调查显示,怀孕前 BMI 较高的女性,在孕期有过度增重的风险。
为确定孕早期妇女肥胖的发生情况,Ezeanochie 等在尼日利亚贝宁大学教学医院进行了孕早期肥胖检查,发现肥胖患病率为 9. 63%;通过对 201 名肥胖孕妇和 201 名非肥胖孕妇随访发现,肥胖孕妇的妊娠并发症、剖宫产率增加,胎儿出生第 5 分钟 Apgar 评分降低。
赖建强等通过对北京海淀妇幼保健院建卡的符合纳入标准的 600 名孕妇进行追踪随访,观察孕前体重与孕期体重增加的关系,结果显示,孕前 BMI 较高的妇女,其孕期体重增加远远大于建议值。
二、肥胖和孕期过度增重的判定标准
对于超重和肥胖,WHO 的定义为:BMI≥25.0 kg/m2 为超重,BMI≥30.0 kg/m2 为肥胖。由于上述标准是根据北美和欧洲人群资料制定的,对于身材相对矮小的亚太地区人
群不适宜,因此中国在亚太地区标准的基础上提出了我们自己的标准,即 BMI≥24.0 kg/m2 为超重,BMI≥28.0kg/m2 为肥胖。具体见表 1。
美国医学研究所 (Institute of Medicine,IOM) 通过对观察性研究结果详尽和严格的审查,以及对不同 BMI 和不同妊娠结局的孕妇孕期体重增加进行平衡优化,于 1990 年提出了怀孕期间孕妇体重增加的指导方针。
IOM 委员会考虑到孕期增重过度不仅影响儿童今后的健康,而且对母亲的健康也有影响,并参照 WHO 关于 BMI 的分类,于 2009 年重新修订了该方针,以改善孕产妇和儿童的健康结局。如表 2 所列。
周敏等收集了 2003 年在北京 3 所医院分娩的 4 504 例正常足月单胎孕产妇的临床资料,将孕前 BMI 分为低 (<18.5 kg/m2)、中 (18.5-23.9 kg/m2)、高 (> 23.9kg/m2)3 组,通过妊娠期体重变化情况,以新生儿出生体重在 2 900-3 499 9 之间为适宜值,提出我国妇女妊娠期适宜增重范围的建议(表 3)。
有研究报道,孕前肥胖和孕期过度增重,对孕妇正常分娩和新生儿的健康都有不利的影响。肥胖孕妇妊娠期糖尿病发生率较正常 BMI 孕妇高 1.5 - 20 倍,妊娠高血压的发生率增加 2-21 倍;巨大儿发生率增加 3-4 倍,早产、难产、剖宫产率升高;新生儿窒息、胎儿窘迫等不良分娩结局发牛率也较高。
三、孕前肥胖和孕期过度增重对子代神经精神发育影响
孕前肥胖和孕期过度增重不仅会对母亲和新牛儿产生广泛的不良结局,而且越来越多的证据表明,孕前肥胖和孕期过度增重对子代神经精神发育也可产生潜在和长期的不良影响,增加子代智力障碍、孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍等的风险。
1.智力障碍:Mann 等对美国南卡罗来纳州的一个 78 675 对母子的队列进行研究,结果显示,母亲肥胖与子代智力障碍相关,并且呈剂量一反应关系。病态肥胖孕妇与子代智力障碍的相关性最强,病态肥胖孕妇比正常体重孕妇所生子女患各种程度智力障碍的比率增加 50% 以上,严重智力障碍的比率增加 80% 以上。
美国的另外一项研究发现,孕前肥胖母亲的子代与正常体重母亲的子代相比,一般认知得分和非语言发育得分明显降低。Heikura 等追踪出生于 1966 年和 1985-1986 年两个队列的芬兰儿童,在 1985-1986 年的队列中发现母亲孕前肥胖明显增加儿童智力障碍的风险。
美国开展的一项儿童早期纵向出生队列,对 6 850 名出生于 2001 年的儿童随访至 9 个月和 2 岁,并对其神经发育进行了评价,结果显示,与正常体重母亲的儿童相比,母亲孕前超重 (BMI: 25.0 - 29. 9)、一级肥胖(BMI:30.0 - 34.9)、二级肥胖(BMI: 35.0- 39. 9) 和三级肥胖 (BMI≥40.0) 的儿童智力发育指数得分较低,将二级肥胖和三级肥胖合并为严重肥胖后差异更明显。
调整了智力发育迟缓的其他风险后,二级肥胖和三级肥胖母亲的孩子智力发育迟缓的风险增加。
2.孤独症谱系障碍:肥胖女性生育孤独症谱系障碍或相关发育迟缓儿童的可能性较大。与正常体重母亲相比,肥胖母亲生育孤独症谱系障碍儿童的风险增加 67%,并且生育发育迟缓儿童的风险是正常体重母亲的 2 倍。
加利福尼亚州的研究人员进行了一项 517 名孤独症谱系障碍儿童的病例对照研究,其中 172 名儿童有其他的发育障碍,315 名儿童作为对照,发现母亲肥胖与孤独症谱系障碍和发育相关障碍有统计学意义。
Dodds 等的研究结果表明,母亲孕前体重为 90 kg 或更高,以及孕期增重达 18 kg 或更高与子代孤独症谱系障碍紧密相关。
3.ADHD:由瑞典、丹麦和芬兰的 3 个前瞻性孕期队列组成的北欧 ADHD 研究网络显示,孕前 BMI 每增加 1 个单位,儿童高 ADHD 症状得分的几率增加 3%;在对所有的混杂因素进行调整后,关联依然存在;
分层分析结果显示,孕前体重正常或低体重妇女,孕期过度增重不会增加儿童高 ADHD 症状得分;而孕前 BMI 较高的妇女,孕期过度增重大大增加儿童高 ADHD 症状得分的几率。
瑞典的一个以人群为基础的前瞻性妊娠一子代队列研究结果表明,母亲孕前超重和肥胖与儿童注意力集中困难症状高得分和情绪障碍有关。
孕前 BMI 和孕期体重增加是近似衡量孕妇和胎儿的代谢和生长的措施之一,识别母亲孕前肥胖和孕期过度增重对评价子代神经精神发育障碍的影响至关重要。目前对于母亲孕前肥胖和孕期过度增重影响儿童神经精神发育的机制还不是十分明确。有研究认为,影响胎儿大脑发育的因素可能发挥了重要作用。
四、孕前肥胖和孕期过度增重对子代海马发育的损伤
海马足大脑巾最具有形态和突触可塑性区域之一,对认知功能(如空间学习、情境学习和记忆)具有重要的作用。许多动物研究表明,与正常体重母体相比,肥胖母体的子代海马发育受到影响。
高脂饮食诱导的肥胖母鼠模型 27 显示,肥胖母鼠子代在出生后早期发育阶段海马中脂质过氧化增加,海马中脑源性神经营养因子 (BDNF)(BDNF 在海马中大量表达,在神经细胞的分化、可塑性和海马依赖的认知功能如空间学习和记忆等方面有至关重要的作用)减少,子代幼崽巾新的海马神经元树突分化出现异常。
旷场实验和巴恩斯迷宫测试表明,年轻子代接受空间学习能力受损。另外一项动物研究也表明,肥胖母鼠的子代在哺乳期海马齿状回脂质过氧化增强,使用溴脱氧尿苷一脉冲标记,在体外培养中脂质过氧化产物丙二醛减少海马祖细胞的神经生成,并且在出生后的发育阶段高脂饮食组子代的神经生成较正常饮食组低。
为检测孕前和孕期母体暴露于高脂饮食是否改变胎儿的海马发育,Niculescu 和 Lupu 将 8 周大的雌性小鼠在交配前 10 周喂给高脂饮食并持续至交配后 17 d,观察胎鼠海马的发育改变。与对照组相比,高脂饮食组胎鼠海马区细胞凋亡减少,并且高脂饮食组胎鼠齿状回神经细胞有丝分裂减少。
有研究表明,在胎儿大脑发育过程中,一些细胞在出生后完成分化前会发生凋亡,这种凋亡对大脑发育能够起到促进作用,高脂饮食组胎鼠海马巾细胞凋亡降低可能与发育迟滞有直接关系。
Bilbo 和 Tsang 在动物交配前 4 周、整个孕期和哺乳期使用高饱和脂肪饮食 (SFD) 和高反式脂肪饮食 (TFD) 诱导肥胖母鼠模型,结果显示 SFD/TFD 组幼崽在出生时海马小胶质细胞活化标记物增加,小胶质细胞是大脑主要的免疫细胞,在断奶和成年期,用细菌脂多糖 (LPS) 诱导后,SFD/TFD 组与对照组相比,海马中促炎性细胞因子 IL-1B 的表达显著升高,并且肥胖母鼠的子代表现出焦虑和空间学习障碍。
另外,White 等使用高脂饮食诱导的雌鼠模型在水迷宫测试试验中,肥胖母鼠子代的认知功能表现为习得能力差别无统计学意义,而记忆力下降,海马巾氧化应激产物、炎性细胞因子 IL-6 和小胶质细胞标记物增加。
这些研究结果表明,母亲肥胖导致子代海马氧化应激和炎性反应增强,以及神经形成受损。这些均可能引起子代认知发育障碍。
儿童智力障碍、孤独症谱系障碍和注意缺陷多动障碍对于个体、家庭和社会都具有重大影响,因为这些问题可以持续到成年。识别其中可改变的危险因素具有重大公共卫生意义。
母亲孕前肥胖和孕期增重过度对儿童精神发育的影响可以为临床和保健医生提供参考,以使母亲和子代达到最佳的健康结局。对于孕前肥胖和孕期增重过度对子代精神发育影响的机制还需进一步确认。
文章摘自《中华预防医学杂志》2014 年 7 月第 48 卷第 7 期 P644-646