肌萎缩侧索硬化是一种神经系统变性疾病,是
运动神经元病的常见类型。发病机制尚不清楚,目前研究热点是谷氨酸兴奋毒性假说。该假说认为:神经系统细胞外谷氨酸积聚,对运动神经元产生毒性作用,引起谷氨酸聚集的可能原因有胶质细胞和神经元细胞转运减少、突触前谷氨酸释放增多、受损胶质细胞及神经元的渗漏。这一假说为谷氨酸受体拮抗药的临床应用提供了理论基础。谷氨酸受体拮抗药很多,但力如太(
利鲁唑片)是第一个成功延长AlS患者生命的抗兴奋毒性药物,也是目前唯一通过美国FDA认定确实对ALS有效的药物。
药理作用:在体外细胞培养模型中,力如太能明显预防谷氨酸引起的急、慢性细胞损伤,提示其细胞保护作用。在家族性肌萎缩侧索硬化(FALS)动物模型中,力如太延长FALS-SOD转小鼠的生存期和(或)改善其活性。1994年Bensimon等2 首次报道了力如太前瞻性、随机双盲、安慰剂对照试验,治疗MS 155例,结果1 a后患者生存数明显增多,并证明力如太对以球部症状发病者比四肢症状发病者效果明显。治疗组肌力下降和对照组相比明显减慢。随后Lacomblez等 报道了多中心参与的959例ALS治疗结果,认为100和200 mg•d 治疗组均能降低气管切开或死亡的危险,且差异无显著性。肢体起病和球部起病的患者同样有效。力如太确切的神经保护机制尚未完全明了。
Doble 认为,主要有4种作用机制:① 直接但非竞争性地阻断谷氨酸的受体;② 抑制突触前谷氨酸的释放;③ 封闭电压依赖性钠通道;④ 兴奋0蛋白耦联的信号传导系统。综合以往临床经验,认为力如太可延缓ALS患者气管切开前时间,延缓肌无力恶化程度,但不能逆转该病病程。
药代动力学:力如太的口服吸收率约9o% ,且易通过血脑屏障。口服后1.0 1.5 h达到血药峰浓度。峰浓度和剂量(25—100 mg,q 12 h)呈线性相关。高脂肪餐可降低峰浓度和曲线下面积。该药9o%与血浆蛋白结合,主要为清蛋白和脂蛋白。重复剂量1周内可达稳态血药浓度。主要代谢途径是线粒体P 同工酶CYP1A2的催化作用和葡萄糖醛酸化,仅2%的力如太以原形排出。
安全性与不良反应:在鼠和兔的试验中,力如太有胚胎毒性,降低受孕机会和增加胎仔死亡率,故不推荐孕妇使用。在哺乳鼠的乳汁中有该药分泌,故ALS患者使用力如太时不应哺乳。力如太能引起转氨酶增高,尤其是札T,可达正常上限的2-5倍,所以使用前应查肝功能,用药后要监测肝功能。若ALT超出常值10倍或出现黄疸,应立即停药。停药2个月后,ALT可恢复正常值。力如太最常见的不良反应有:无力17.5% ,恶心4.2% ,头痛6.8% ,腹痛5.1% ,疼痛4.8% ,呕吐3.8% ,眩晕3.3% ,心率加快3.0% ,嗜睡2.0% ,口周感觉异常1.3% 。罕见的不良反应有发热和粒细胞缺乏症,常在2个月后出现。建议患者发热时应查血常规。