精索静脉曲张是男性常见的泌尿生殖系统疾病,近年来其对男性生育的影响越来越受到重视,WHO已把精索静脉曲张列为
男性不育的首要原因。目前对精索静脉曲张致男性不育的机制已进行了不少的实验研究,但其机制至今仍未完全阐明,因此探讨精索静脉曲张致男性不育的机制具有重要意义。
毒素反流机制
5-HT是一种重要的神经递质,主要作用于血管平滑肌上特异性5-HT受体而收缩血管,同时它也是一种促血小板聚集物质。蔡晓晴等研究表明,精索静脉曲张患者精索内静脉血的5-HT含量明显高于外周血的占75%,也明显高于正常人精索内静脉血5-HT的含量,且通过动物实验于大鼠背部皮下注入5-HT后,睾丸病理变化与人精索静脉曲张患者睾丸病理变化相仿。精索静脉曲张时5-HT随肾静脉血反流积聚于睾丸,加上睾丸周围血液瘀积,血小板易于粘附积聚,并释放更多5-HT。5-HT还能加强去甲肾上腺素和前列腺素作用,使缩血管作用增强。精索静脉曲张时睾丸内分泌的改变也与5-HT有关。Devoto等认为由于静脉血反流引起5-HT在睾丸异常增多,导致睾丸微血管过度收缩,直接影响睾丸血供,使间质纤维化、间质细胞肿胀变性,抑制睾丸雄激素合成,促使未成熟精子在成熟前脱落。Bartoov等在此基础上利用电镜下观察精子细胞器,发现线粒体排列紊乱、嵴形态异常、鞘局部或完全缺失。部分线粒体位置异常,离精子头部太近或太远。因此他们认为5-TH干扰了线粒体正常供能,致使睾丸组织能量代谢障碍,精子发生多终止于精母细胞和精子细胞阶段,同时使精子活力下降。
PGF2α是一种血管收缩剂,Ito等报道PGF2α在精索静脉曲张不育患者的精索静脉血中含量明显增高,遂提出PGF2α异常升高是精索静脉曲张致男性不育的可能因素之一,精索静脉曲张时睾丸内PGF2α升高既可能是病变睾丸本身引起的,也可能是肾或肾上腺中PGF2α通过精索内静脉反流而来。往大鼠睾丸内注射PGF2α能引起睾丸重量减低,提示PGF2α对睾丸有直接作用。研究亦显示,PGF2α可引起蔓状静脉丛功能障碍,破坏逆流热交换系统,使睾丸温度升高,造成生精功能障碍;若PGF2α局部浓度过高还可抑制睾酮产生,对精子发生起到间接抑制作用。
活性氧机制
继于毒性物质的研究,近年来对活性氧升高与男性不育的研究较多。活性氧是一类有高度反应活性的含氧基团,主要包括过氧化氢、过氧离子、氢氧基等含活性氧离子的自由基。Allamaneni等研究发现,精索静脉曲张患者睾丸中的活性氧含量明显升高,且其升高程度与精索静脉曲张的级别相关,表明活性氧的升高可能是精索静脉曲张致男性不育的原因之一。而精索静脉曲张时血流障碍,睾丸局部缺氧、代谢性酸中毒、无氧酵解增强,ATP被分解为次黄嘌呤,并在黄嘌呤氧化酶作用下产生能损伤细胞的活性氧族(ROS),通过破坏氧化/还原动态平衡、过度激活促凋亡基因p53及Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶、脂质过氧化损伤细胞膜等机制诱发生精细胞凋亡。ROS通过启动细胞膜的脂质过氧化,生成大量脂质过氧化物(LPO),LPO攻击细胞生物膜,使腺苷酸环化酶活化受限而引起cAMP减少,导致精子形态改变、功能及代谢异常。
一氧化氮(NO)机制
NO由一氧化氮合酶(NOS)以L-精氨酸为底物催化生成,Mincada等研究发现,生理状态下,一氧化氮作为一种细胞介质在男性生殖道神经细胞、内皮细胞、平滑肌细胞及单核细胞中广泛存在。精索静脉曲张时,精索静脉血液瘀积以及反流的代谢产物刺激血管内皮细胞、巨噬细胞和睾丸细胞产生过量的NOS;此外,在精索静脉曲张时,精索静脉血中L-精氨酸含量升高,这也是NO生成异常增加的原因之一。Ozbek等研究发现,在检测精索静脉曲张患者精索内静脉NO含量明显升高,精子密度、形态及活性异常,二者间有明显的相关性。有学者认为发生上述变化的可能机制是:①大剂量NO能抑制三羧酸循环中的乌头酸酶/线粒体电子传递系统中的NADPH脱氢酶和琥珀酸脱氢酶,降低细胞内ATP水平,抑制能量生成,减
少精子活动所需供能,进而影响精子活动度;②超氧化物作用:在正常底物存在的情况下,NOS的主要产物是NO,但在L-精氨酸缺乏或NOS活性增强的条件下,则产生过氧化物及过氧化氢;③鸟氨酸循环作用:国外有研究证明,NO可通过鸟氨酸环化酶调节精子获能或顶体反应过程,精索静脉曲张时NO浓度过高可抑制精子获能和降低顶体反应率;④参与激素调节:NO可通过抑制Leydig细胞内细胞色素氧化酶P 450的活性,影响睾酮的合成;③NO与超氧化物形成过亚硝酸盐,其毒性比NO更强,并通过反馈机制影响下丘脑-垂体的分泌功能,导致生精功能障碍。
免疫机制
正常情况下由于受到血-睾屏障的隔离作用和免疫抑制功能、机体主动免疫调节机制等因素制约,机体并不产生自身免疫反应,只有当免疫功能低下影响机体防御屏障功能,使上述保护作用受损,并可能在精子与机体自身免疫系统接触时产生抗精子抗体(AsAb),进而干扰正常精子的形成及发育,引起
无精或少精。Golomb等发现精索静脉曲张不育患者外周血和精液中存在AsAb,AsAb进入睾丸或附睾,可干扰生精和精子的成熟过程,导致精子数目减少,或者粘附在精子膜上,引起精子的形态和功能异常。
细胞凋亡机制
细胞凋亡是维持机体细胞群体数量稳态的重要手段,细胞凋亡失调(凋亡不足/凋亡过度)可成为某些疾病的发病机制。精索静脉曲张时局部温度升高、血液中代谢毒物的浓度增加、氧化应激及免疫作用等多因素均会诱发生殖细胞发生凋亡。有研究表明对热最敏感的生殖细胞是初级精母细胞和圆形精子细胞,生殖细胞的凋亡增加可导致生殖力下降或不育。
小 结
精索静脉曲张致睾丸生精功能异常是一个错综复杂的病理过程,精索静脉曲张致男性不育的机制还有待进一步综合性的研究,相信随着医学科学的高速发展,精索静脉曲张致男性不育的治疗必将具有广阔的前景。
参考来源:《中国社区医师》2010年3月12卷6期;《精索静脉曲张致男性不育机制的研究进展》;杨百志 王志强