男性不育症是世界范围内困扰许多育龄夫妇的一个重要问题。由于目前对精子发生及其调控缺乏深刻认识,并且不育症受遗传、环境等多种因素的影响,因此男性不育症的正确诊断和治疗是男科学家经常面临的临床问题。近年来,多种男科学实验室诊断新技术逐渐应用于临床,抑制素B(inhibin B)水平的检测为不育患者生育力的评估提供了一种较为有效的血清学指标。
一、抑制素B概述
1.抑制素B的结构:抑制素是一种32 KD大分子糖蛋白肽类激素,属于转化生长因子β(TGF-β)多肽家族[1],是由α亚基(18KD)和β亚基(14KD)以二硫键联结而成的异质二聚体。其中β亚基有βA 、βB两种形式,从而形成INH A(inhibin A,抑制素A)(αβA )和INH B(inhibin B,抑制素B)(αβB)。在男性,INH A数量极少,有重要生理功能的是INH B[2]。
2.抑制素B的来源:在性腺发育障碍或睾丸切除的患者血中一般难以检测出INH B,说明男性体内INH B可能来源于睾丸[3]。通过免疫组化和原位杂交技术显示抑制素的βB亚单位在生殖细胞和塞尔托利细胞均有阳性表达,从而认为INH B是生殖细胞和塞尔托利细胞共同作用的产物。而儿童时期INH B被认为只产生于塞尔托利(sertoli)细胞[4]。
二、抑制素B与男性不育
1. 男性体内抑制素B的分泌:INH B分泌的调节比较复杂,具有个体发生与发育阶段的差异性。在胚胎期和青春期前受卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)的调节,青春期后和整个成年阶段INH B的分泌一部分依赖于FSH,一部分依赖于所处发育阶段的生殖细胞的存在。男性出生不久,血清INH B水平逐渐上升,在4~12个月时达到一个峰值,3~9岁时下降,在青春期启动后,又逐渐上升,20~30岁到达另一个峰值,此后随年龄增加而逐渐降低。男性体内INH B每日分泌的模式有明显的规律,清晨为分泌高峰,傍晚时为低谷,夜间水平又逐渐回升[4]。
从男性青春期Ⅲ期起,INH B与FSH之间保持高度的负相关,在Sertoli细胞与垂体间建立了反馈调节的关系。FSH是垂体分泌的一种激素,刺激睾丸中的支持细胞,促进精子生成[5],是INH B合成的强刺激物。INH B在下丘脑-垂体-性腺轴中起到对垂体负反馈调节FSH的分泌作用[6,7]。在这个反馈环中INH B对FSH的负反馈作用强于FSH对INH B的正反馈作用,它可通过抑制FSH达到终止精子发生,但不影响间质细胞分泌睾酮。
2. 抑制素B是睾丸生精功能的最佳指标:产生精子是睾丸最重要的两大功能之一,然而如何能更准确地评估睾丸生精功能,是临床的一个难点。传统上常用的方法有,睾丸大小测量、睾丸活检、精液常规分析、FSH测定等。但这些方法均为间接性的方法,有间接诊断价值,却都不能准确判定睾丸的生精功能状态[8]。近年来研究表明,临床根据睾丸大小诊断睾丸生精功能时,如睾丸容积大于12 ml,则不能用睾丸大小的差异来评价其生精功能;而睾丸活检为创伤性检查,有时患者难以接受,且睾丸本身生精状态不尽均衡,存在“局部性精子发生”的现象;精子计数也较易受众多因素(标本的收集、温度、计数误差、禁欲时间、供精者健康状态等)的干扰而有较大波动。
曾有一段时间,血清FSH水平被认为是判断睾丸生精功能的重要指标,甚至认为FSH升高到一定水平可取代睾丸活检。然而FSH的分泌同时受促性腺激素释放激素、雌激素、雄激素等诸多因素的影响,而不是睾丸特异的能够直接反映生精小管生精功能状态的激素,因而特异性不高。INH B是sertoli细胞与生精细胞共同合成的产物。在生精细胞存在的前提下,成年男性血清INH B可维持在一定水平,对FSH分泌起负反馈作用,因此INH B与精子发生密切相关[9]。Kumanov等[10]研究结果显示,男性不育患者的INH B水平明显低于正常对照组,而且精子计数及睾丸体积大小和INH B水平呈正相关,他们认为INH B更优于FSH。Romeo等[11]对部分处在同一青春发育期精索静脉曲张的男孩(未经治疗)进行INH B检测,发现INH B水平较同一时期的正常男孩要低,这说明INH B可作为Sertoli细胞损伤和精子发生的标志物。董志英等[8]在检测中发现,21例唯支持细胞综合征患者中有11例FSH值在正常范围内,而INH B水平均在40 ng/L以下,这说明了FSH在反映睾丸生精功能状态时,其敏感性较INH B差。因INH B为睾丸支持细胞直接产生,其分泌是由前一阶段精子发生刺激引起的,更能反映睾丸内精子发生的情况,因此认为INH B含量比FSH更能准确地反映睾丸的生精功能,是目前评价精子发生最好的内分泌标志物。
有研究人员在研究庚酸睾酮的节育效果时发现,注射庚酸睾酮后的早期恢复阶段,有些男性体内尽管FSH水平已经升高,但精子的恢复延迟,体内INH B水平也保持在注射庚酸睾酮时的抑制状态,这说明INH B水平与精子发生保持同步。另有研究结果显示,血清INH B水平下降的程度与生精障碍的严重程度有关,而且精子生成障碍程度越重,INH B值越低,其顺序是,中度
少精子症、严重少精子症、隐睾症、原发
无精子症、克氏综合征(klinefelter syndrome, KS)[12]。
3. 抑制素B的检测在辅助生殖技术中的应用:随着辅助生殖技术的快速发展,许多不育患者经睾丸精子获取术(testicular sperm extraction, TESE)获得的精子已成功用于精子卵浆内注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)并最终生育了自已的后代。然而如何评估男性在辅助生殖技术中的生育作用,尤其在行ICSI时如何成功预测精子获得率及有效率,以保证女性促排卵后及时提供精子和尽可能减少睾丸活检的创伤,近年来许多学者致力于INH B在辅助生殖技术中预测男性精子获得率的应用研究。
有研究比较了健康生育男性、非阻塞性无精子症(non-obstructive azoospermia, NOA)和阻塞性无精子症(obstructive azoospermia,OA)患者血清FSH、INH B水平差异[9],及NOA患者TESE获得精子者与无精子者血清FSH、INH B水平差异。结果显示,正常生育男性与OA患者FSH、INH B水平差异无统计学意义;NOA患者FSH明显高于正常的生育男性,而血清INH B水平明显低于OA组和正常生育组。同时,在NOA中,TESE获得精子者血清INH B水平明显高于TESE无精子者,2者之间的FSH水平比较,差异无统计学意义。在NOA组中,血清INH B水平越高,TESE获得精子的可能性越大,提示INH B水平的检测对NOA患者睾丸精子存在与否具有预测价值。还有其他研究对接受TESE和ICSI的NOA和OA病人测定了血清INH B和FSH值,结果提示,区分TESE成功与否的血清INH B的水平为40 ng/L(敏感性为90 %,特异性为100 %),以及在无精子症患者中通过INH B的检测还可区分NOA和OA的可能性。因此,建议无精子症病人在准备接受TESE之前,除测定FSH水平和进行核型分析外,还应测定INH B水平以预测其精子的获得率[12]。Marj等[13]却认为INH B也不能够完全替代睾丸活检,因为他们在对OA患者行附睾精子抽吸术之后检测发现INH B水平在成功组和失败组中差异无统计学意义。
三、回顾与展望
综上所述,可以认为INH B是判断男性不育病人生精功能障碍和预测TESE结果的最好而又可靠的指标。另一方面应该指出,任何客观指标的意义必须结合病人的具体情况进行全面、综合分析,才能得出准确的结论,包括INH B也存在一些同精子计数的相关性较差,甚至可能出现相关性的偏离,例如某些精子发生停滞、OA、严重少精子症病人的INH B正常或正常低限和FSH正常的现象;支持细胞不成熟或特发性低促性腺激素型性腺功能低减(IHH)的病人可能出现少精子症或无精子症,而INH B正常或正常低限,以及FSH低或测不出的情况。总之,人类对INH B的认识已有很大进展,然而受生理学研究限制其临床应用有限,同时人类尚不能提取纯化大量INH B来满足临床需要,需要进一步研究。
参考来源:《中国生育健康杂志》2008年10月19卷5期;《抑制素B与男性不育》;吕晓婷 综述 陈道桢 审校