柳氮磺吡啶为磺胺类抗菌药,柳氮磺吡啶具有抗炎和抗菌的双重作用。近年的许多资料表明,它还能抑制免疫复合物及
类风湿因子的合成,从而对类风湿
关节炎的免疫病理损伤发生影响。柳氮磺吡啶用于治疗炎性肠病及类风湿关节炎已有40多年的历史。由于柳氮磺吡啶以往多为短期和非对照应用,因此人们曾一度对其疗效褒贬不一。20世纪70年代后期的试验证明,该药可改善类风湿关节炎的临床症状,并能使C反应蛋白和血沉有不同程度下降。
柳氮磺吡啶在类风湿关节炎治疗中的地位
同其他DMARDs及生物制剂的对比
大量l临床试验表明,在改善Ritchie关节指数(RAI)、握力、晨僵时间、ESR、疼痛评分、压痛关节数、肿胀关节数方面.SASP与
来氟米特、羟氯喹(HCQ)、青霉胺、MTX、注射金疗效类似。其他指标如ACR20应答率、医师及患者总体病情评估、患者功能状态评估、影像学指数(如Larsen评分).荟萃分析表明SASP同MTX、青霉胺、注射金疗效类似,是较有效的传统DMARDsI。SASP同来氟米特为期6个月双盲试验显示二者疗效类似,且柳氮磺吡啶较来氟米特有更显著降ESR作用。不足的是随访2年后发现SASP在改善ACR20、总体评估和身体功能、延缓影像学进展方面均弱于来氟米特。
研究显示柳氮磺吡啶较其他传统DMARDs起效要早。但较生物制剂慢。有报道SASP与e—tanercept在24周时ACR20应答率分别为28%比74%。且这种差异在第2周时已很明显。
联合治疗
多数研究显示联合治疗优于单一治疗,三联优于两联.故目前多主张早期联合治疗,三联方案中最常用的是MTX+SASP+HCQ.MTX+SASP是最常用的两联组合.不过有部分学者指出MTX与柳氮磺吡啶二者无协同机制f3_;但大型荟萃分析显示.MTX+SASP与MTX+HCQ.MTX+TNF—q抑制剂联合方案一样均有较好的疗效/风险比,虽然联合组不良反应增加,但疗效增强使由于无效而停药的患者减少。一项BeSt(DutchacronymforBehandel-Strategiegn,“treatmentstrafe一西es”)试验,508例早期RA患者(病程≤2年)随机分为4组,分别用不同的方案治疗:①序贯单用方案(MTX、SASP、来氟米特):②上台阶方案(MTX,MTX+SASP,MTX+SASP+HCQ);③联合激素方案(MTX+SASP+泼尼松);④联合生物制剂方案(MTX+英夫利昔单抗)。结果显示第1年联合组即3、4组有更快的临床改善(根据HAQ评分):2年时在延缓影像学进展方面(根据Sharp评分),3、4组均优于1、2组,而l、2组之间,3、4组之间差异无统计学意义。且3、4组有更多的患者只需服用一种DMARD即可维持(卜4组依次为31%、33%、36%、54%)。显示了早期联合治疗的重要性。另一项对难治或长期处于活动状态RA患者的研究也显示三联优于两联。近有研究显示etanereept分别联合SASP、HCQ、金制剂治疗RA均有效且耐受性良好,与SASP联合组ACR70应答率高于另外两组,但缺乏安慰剂对照。尚难得出确切结论。
另有研究认为柳氮磺吡啶同etanercept联合治疗RA并不比单用e—tanercept疗效更好。但可降低感染和注射反应的发生率(尸<0.05)?j。SASP同生物制剂联合治疗RA的疗效尚需进一步研究。此外.国内有报道SASP与中成药如
白芍总苷(
TGP)、雷公藤等联合治疗RA.并显示一定疗效和良好耐受性.但缺乏严格的随机对照。
柳氮磺吡啶的不良反应
国外报道联合治疗同单用柳氮磺吡啶不良反应发生率相仿.约7l%,且20%~30%因此而停药,其中2/3是因为胃肠道和中枢神经系统不良反应?1。国内未见类似资料报告。常见的不良反应有恶心、呕吐、消化不良、厌食,头痛、眩晕、皮疹,通常出现在服用SASP的前几个月。较少见的有各种血液系统异常、肺功能异常、肝功能障碍、超敏反应。精子减少或精子活力下降较常见。并可能导致不育,但停药可恢复。SASP在妊娠期应用有致畸可能mj,须谨慎使用:在哺乳期应用时.需警惕核黄疸的发生,尤其是对早产儿和高胆红索m症患儿。此外,一项包括34250例RA患者的研究显示SASP可使发生脓毒性关节炎的危险性增加到1.74倍。
影响柳氮磺吡啶疗效及不良反应的可能因素
服药剂量:
由于既往多根据治疗
溃疡性结肠炎(UC)经验用药.而确定柳氮磺吡啶治疗RA有效后.为确定治疗RA的最佳剂量.有学者进行了一系列剂量同疗效和不良反应的关系的实验,如Pullar等m]将60例RA患者随机分为2组,各30例,一组服用SASP1.5洲,另一组为3.0洲,24周后发现高剂量组获得更大改善,如以rag/ks表示,则40mg•kg一-•d-一以上剂量显示更好疗效。,Pullar等进行的另一项为期24周的前瞻性试验(40例快型RA患者服用3g,d,20例慢型服用1.5g,d)也显示类似结果.高剂量组获得显著改善,而低剂量组无明显改善。但另外两项实验.~项是Ba)等㈣]对79例RA患者的研究,结论是剂量大小与疗效好坏无关:另1项是日本进行的包括299名RA患者为期16周的试验。发现高低剂量组(SASP2洲与l洲)之间疗效无明显差别川,并由此推荐最佳剂量lg/d。本研究室对24例RA的研究(疗程2年)显示2.25~3洲组9例中有6例达到ACR20,而1.5洲组15例仅有8例达到ACR20。但差异无统计学意义(P=0.418)。
柳氮磺吡啶及其代谢物浓度:
对UC患者研究认为SP浓度在20-50I山g/ml疗效较好且不良反应较少,超过50p。g/ml易出现不良反应。然而,PuHar等测定了60例RA患者SASP及其代谢物浓度,分析认为血清中SASP、SP、AcSP浓度与疗效均无相关性,未得出与UC患者类似结论。此外,Martin等用SASP治疗31例难治性RA患者,2。3蜀/d,12周后有19例完成试验,其中13例获得临床改善:12例因副作用及其他原因停药,结果三组(有改善、无改善、停药组)间血清SASP浓度差异也无统计学意义。本室对31例RA患者随访2年资料显示:10例出现不良反应患者的SASP浓度较无不良反应组高(10.6斗g/ml与6.5卜s/m1),而游离sP浓度较无不良反应组低(3.9斗g/ml与6.5I.Lg/m1),但差异无统计学意义(P值分别为0.154、0.104);对其中24例进行疗效评估显示.14例达到ACR20的患者与10例未达ACR20的患者相比.SASP浓度差异无统计学意义(6.8/g,ml与7.8斗s/ml,P=O.751)。
NAT2基因多态性:
由于服药剂量、血药浓度同疗效及不良反应未发现明确关系。人们将更多的注意力投向了遗传药理学。NAT2是柳氮磺吡啶在人体内乙酰化代谢的关键酶.存在基因多态性;NAT2表型主要由基因型决定,而其他因素(病情、肝肾功能、同服药物、服药频率)对其影响基本可忽略不计㈤。Deguchi等㈣报道基因型预测表型准确率为93%.97.5%.无NAT2*4基因型(野生型)者为慢型,至少有一个NAT2x4基因型者为快型。NAT2催化乙酰化代谢的多态性对SASP代谢产物的血药浓度、清除率都有影响,慢型乙酰化基因型的SASP受药者的SP血浆浓度较高,SP/AcSP消除比率较慢。Pullar等对149例RA患者的研究发现,慢型因为恶心或呕吐而停药的比例较高.但严重毒性反应在快、慢型之间无区别。而日本Tanaka等则报道114例RA患者中慢型较快型不良反应发生率高(62.5%与8.1%,P<0.叭),且较严重。这可能有种族差异因素,但Kumagai等㈣同样在日本进行的对96例RA的研究显示NAT2基因型分布同普通人群.而不良反应在快慢型之间无差别:不过慢型者医师总体评估较好(P<0.05)。但Bax等对79例RA患者的研究,认为乙酰化表型与疗效无关。以上结论不一,这可能也有种族差异、疗效及不良反应评判标准不尽相同的影响。考虑到剂量及NAT2基因多态性最终影响血药浓度.而对于药物浓度的测定.由于患者服药时间、频率等不易控制及代谢快慢不可控因素的影响,必然导致结论差异.进一步研究须尽可能消除上述可变因素的影响.即规范用药时间、频率,预先测定NAT2基因型,对快、慢基因型分别在不同的时间点采血。需指出的是。由于柳氮磺吡啶体内代谢成分较多,而有效成分尚不确定.故分析药物浓度同疗效及不良发应的关系尚有大量工作要做。
总之,在生物制剂远期疗效尚不肯定的今天,柳氮磺吡啶仍然是治疗RA的常用选择。对影响疗效的因素尚需进一步深入研究,以达到更好的个体化治疗。对于疗效差的患者暂可增大剂量一试,但需注意有增加不良反应的危险。