药物相互作用(drug-drug interaction,DDI)是一种药物对另一种药物在体内的效应产生影响,或两者之间的相互影响,发生药效学或者药动学的改变,导致不良的、甚至致命的不良反应。目前国内外对DDI的发生率缺乏相应报道,而笔者在临床实践中发现药物滥用的现象普遍,DDI发生率较高。风湿性疾病是以类累积全身多系统多脏器的慢性疾病,患者需长期使用激素、免疫抑制剂、生物抑制剂等药物,易并发普通细菌、结核、真菌或病毒感染,且易发生多种合并症,这些特点决定了风湿性疾病的治疗常需要联合用药或复方用药,而这也使得发生不良DDI的危险性显著增加。
1 风湿免疫科常用药物的药动学和药效学特点
药物的药物动力学、药效学特点是DDI的决定因素,掌握药物的药物动力学、药效学特点有助于推测可能的DDI,预防不良DDI的发生。风湿免疫科常用药物的药物代谢、药物毒理作用各有特点,如霉酚酸酯、来氟米特的活性代谢产物、所以非甾体抗炎药(NSAIDs)的血浆蛋白结合率均超过90%,与其他药物合用时能够竞争结合血浆蛋白,导致合用药物的游离血浓度及不良反应增高;风湿科常用药物中经细胞色素CYP450酶系代谢的有NSAIDs(CYP3A家族,CYP2C9)、环磷酰胺(CYP2C9,CYP2C19和CYP3A4等)、环孢素(CYP3A4)、他克莫司(CYP3A4)等,临床用药时应留意CYP450酶系抑制剂或诱导剂对这些药物代谢的影响;甲氨蝶呤部分在肠道被菌丛代谢,若联用肠道杀菌剂可增强其毒性;硫唑嘌呤等嘌呤类化合物可经黄嘌呤氧化酶和硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT)灭活,任何抑制这2个酶的药物都可以使嘌呤类药物的毒性增加,如别嘌醇可抑制黄嘌呤氧化酶,使硫唑嘌呤的毒性增加。另外,多药转运体P-糖蛋白(P-gp)也可影响药物的代谢过程,P-gp是一种外排蛋白,分布于身体多种组织,其功能是防止机体对有害物质的吸收和介导物质的排除。环孢素、地塞米松、他克莫司都是P-gp的底物,红霉素、伊曲康唑、维拉帕米、环孢素等可抑制P-gp增加机体对以上药物的吸收;利福平是P-gp的诱导药,可能使合用药物的疗效降低。
2 风湿免疫科常用药物与其他药物的DDI
2.1 风湿免疫科常用药物间的相互作用:NASIDs与环孢素:前列腺素E2可减轻环孢素对肾脏的损害,而NSAIDs抑制前列腺素的合成,可能增加环孢素的肾脏毒性。当患者同时服用环孢素和NASIDs时,如果血清肌酐升高,除环孢素减量外,应停用NASIDs。别嘌醇与硫唑嘌呤两者联用可能发生致命的不良反应,别嘌醇为黄嘌呤氧化酶和TPMT抑制剂,可使硫唑嘌呤骨髓毒性增加,导致全血细胞减少。若两药必须合用,需极其谨慎,硫唑嘌呤的剂量至少降低1/4,同时,还应密切监测全血细胞计数。硫唑嘌呤与柳氮磺砒啶:柳氮磺吡啶可以抑制TPMT,加重硫唑嘌呤的骨髓抑制,两者合用时应密切监测全血细胞计数。肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂与环磷酰胺:环磷酰胺具有诱发膀胱癌的风险。一项多中心随机对照试验发现TNF-α抑制剂(依那西普或者英夫利西单抗)和环磷酰胺联用使恶性实体瘤的发生率增加,但与环磷酰胺的最大剂量、持续时间、使用史均唔相关性,提示与单用环磷酰胺相比,TNF-α抑制剂与环磷酰胺联合使用诱发癌症的危险性更高。依那西普与柳氮磺吡啶:两者联用有助于提高风湿关节炎的长期疗效,但是可使白细胞减少的发生率增高(7.9%),因此两者合用时应监测全血细胞计数。
2.2 抗微生物药与风湿免疫科常用药物的相互作用:抗结核药:利福平能够诱导多种CYP450酶,并可诱导药物转运体中的P-gp和多耐药相关蛋白-2,这2种蛋白可以通过肠道分泌作用排出药物,而NSAIDs、糖皮质激素、环磷酰胺、环孢素等均通过P450酶系统代谢,环孢素还可以通过P-gp排出体外。当这些药物与利福平合用时,应留意其相互作用。利福平与糖皮质激素合用可导致糖皮质激素代谢加快,药效下降。文献[2]报道,与利福平合用时,泼尼松龙的清除率增快45%。如果患者正在使用糖皮质激素,需要加用利福平是,可在5 d内将激素剂量调整为1.5倍,2周后最终调整为2倍,而停用利福平时可在5 d内将激素剂量调整为0.75倍,2周后最终调整为0.5倍。环孢素与利福平联用时,环孢素的剂量,应增加3倍,停用利福平时,应逐渐减少环孢素的剂量,以防环孢素的血药浓度突然升高而发生严重不良反应。异烟肼是一种一线抗结核药,单用异烟肼或联合应用异烟肼和利福平的患者加用对乙酰氨基酚后肝毒性发生率增加。服用异烟肼的患者应限制使用对乙酰氨基酚。异烟肼与沙利度胺均可引起周围神经病变,两者合用时药物毒性增加,应密切监测是否出现周围神经病变的征象。
抗真菌药:两性霉素B是一种广谱抗真菌药,毒性较大,尤其是肾毒性。与其他药物的相互作用主要体现在药效学的相互作用:当与糖皮质激素联用时,两者都能促进钾排泄,水钠潴留,引起心脏不良反应,甚至出现心脏扩大和心力衰竭,若两者合用应监测血钾水平及心功能;与环孢素等肾毒性药物合用也可使肾毒性相加,应尽量避免。
咪唑和三唑类抗真菌药可以与多种经由肝脏代谢的药物发生相互作用,并可通过P-gp促进环孢素排泄,抑制CYP3A4介导的环孢素的肝脏代谢,导致环孢素的浓度升高,合用时,应监测环孢素的血药浓度和肾功能,必要时降低环孢素的剂量。此外,此类抗真菌药通过相同的作用机制,干扰环磷酰胺、他克莫司的代谢,使两者的血药浓度升高,毒性增加。有学者推荐合用伊曲康唑时,他克莫司的剂量以2 mg/d较为合适,但临床用药时个体差异大,仍需监测用药后的反应,根据实际情况调整药物剂量。其他抗病毒药物更昔洛韦有骨髓抑制的不良反应,应尽量避免与硫唑嘌呤等具有骨髓抑制的药物合用,若须合用,应密切监测全血细胞计数。大环内脂类抗生素可以抑制CYP450酶系,干扰环孢素代谢,并可促进其吸收,使环孢素血浓度增高,导致急性肾脏损害,其中以红霉素最为明显。因此,应尽量避免红霉素及其他大环内酯类抗生素与环孢素合用,若必须合用应减少环孢素剂量,并密切监测肾功能。
2.3 抗凝药与风湿免疫科常用药物的相互作用:华法林与血浆蛋白的结合率可高达98%~99%,NASIDs和来氟米特的活性代谢产物可与华法林竞争血浆蛋白结合位点,增加游离华法林的浓度,出血风险增大。抑制环氧合酶-1的NSAIDs可抑制血小板的激活,损伤胃黏膜,若同时合用华法林,胃出血的风险增加。华法林在人肝内主要由CYP2C9、CYP3A4、CYP2C19及CYP1A2介导其羟化代谢。来氟米特的活性代谢产物和别嘌醇可抑制CYP2C9介导华法林代谢,增加出血风险。因此华法林与上述药物合用时应主要调整剂量,增加监测国际标准化比值(INR)的频率,预防出血。硫唑嘌呤与华法林合用时,华法林的疗效降低,两药合用时,需增加华法林的剂量,并增加对INR的监测,相应调整华法林的剂量。华法林和环孢素都经CYP3A4代谢,对代谢的竞争作用可导致抗凝剂或环孢素的作用增加或降低,合用时应监测INR和环孢素血药浓度,并根据情况调整药物的剂量。
在临床工作中,我们必须对所用药物的药物动力学、药效学及Ddi充分了解,如果两种药物之间存在DDI且必须同时使用时,应对药物的剂量进行适当调整,并密切监测可能发生的并发症,在保证药物疗效的同时将用药风险降到最低。
以上文章参考文献:中华风湿病学杂志2011年12月第15卷第12期 左晓霞 柴静