喹诺酮类药物为全合成化合物,因安全性问题而退市者颇多,目前司帕沙星也面临退市危险。经过大量临床应用观察和历史检验,左氧氟沙星被认为是喹诺酮类中安全性相对较好的药物。
近年较关注喹诺酮类药物对QT间期和糖代谢的影响。喹诺酮是HERG [human ether-go-go(eag)-related gene]钾通道抑制剂,可引起心律改变,其作用由强至弱排序为司帕沙星、格帕沙星、加替沙星、莫西沙星、环丙沙星、左氧氟沙星。FDA在加替沙星和莫西沙星扩大警示中称,具QT间期延长高危因素患者、电解质(钾)紊乱患者使用或与已知延长QT间期药物(如三环类抗抑郁药、奎尼丁、胺碘酮)同时使用缺少临床经验。有报道称,使用左氧氟沙星1000 mg、环丙沙星1500 mg、莫西沙星800 mg所致QT间期延长(与基线比较)分别为3.88毫秒、2.27毫秒和16.4毫秒,前二者与后者比较差异显著(P<0.001)。莫西沙星致QT间期延长呈剂量依赖性,而左氧氟沙星剂量依赖性关系并不确定。Neol等研究显示,左氧氟沙星单剂1000 mg未引起QT间期明显延长。临床已有使用司帕沙星和格帕沙星因QT间期延长导致严重显性心律失常尖端扭转型室速的报道,但其他喹诺酮类包括莫西沙星常规剂量400 mg并未引起过此类严重不良事件。总体而言,目前常用的几种喹诺酮类药物很少引起无QT间期延长危险因素者严重心律失常。FDA在加替沙星和莫西沙星警示中称,应引起临床重视,且勿随意提高剂量(一般也没有必要)。
喹诺酮类药物中加替沙星对糖代谢的影响比较明显,在糖尿病患者中发生低血糖和高血糖的比例分别为6.4/1000例和13/1000例,在无糖尿病者中仅为0.3/1000例和0.07/1000例。糖代谢紊乱最常发生于应用加替沙星的第4~10天,机制不清楚,可能是由于加替沙星使胰岛β细胞中三磷酸腺苷敏感的钾通道受阻,从而导致胰岛素释放增加或降低。加替沙星可能导致糖尿病肾功能不全患者血药浓度增加,给老年患者处方时应谨慎。有研究证明,左氧氟沙星仅使胰岛素分泌轻微增加,与加替沙星相比差异显著(P<0.01)。
左氧氟沙星良好的安全性使其临床用药剂量范围较大,这是其区别于其他呼吸喹诺酮类药物的重要特点。目前推荐左氧氟沙星500 mg/d或750 mg/d治疗下呼吸道感染,以弥补其治疗肺炎链球菌感染PK/PD参数的某些不足。正是由于左氧氟沙星的安全性较高才使提高临床剂量成为现实。必须指出的是,现有较高或高剂量左氧氟沙星临床研究和作为常规剂量都是该药原研发企业的产品,安全性保障已有足够证明。至于仿制品能否提高剂量目前没有任何研究资料可供参考,临床上必须十分谨慎。
可以认为,左氧氟沙星已经成为一个经典药物,新的呼吸喹诺酮开发过程中临床试验大多以左氧氟沙星作为对照药,在其疗效和安全性都得到证明后才获准上市,而且安全性在上市后仍在继续监测。
在临床工作中发挥新药的特色不等于否定或取代老药,在实践中应发展和开拓老药的新应用领域。应当强调,在我国喹诺酮类药物临床滥用现象十分严重,耐药问题可能较世界上任何国家都严峻,必须控制和合理使用所有抗菌药物,而喹诺酮类药物则居重中之重,关键是掌握不同药物的特点,合理选择,正确使用。