左氧氟沙星(可乐必妥)是治疗下呼吸道感染(LRTI)的基础药物之一,近年来随着新喹诺酮类药物的面世和广泛应用,其价值和地位逐渐受到临床普遍关注。
左氧氟沙星治疗LRTIs的
临床应用拓展
1. 左氧氟沙星对HAP的疗效
一项前瞻性随机开放的多中心研究比较了左氧氟沙星750mg iv/po qd与亚胺培南0.5~1.0g iv q6~8h(随后以环丙沙星750 mg bid口服转换治疗)对医院获得性肺炎(HAP)的疗效。结果显示,左氧氟沙星组临床成功率为58.1%(128/220例),亚胺培南组60.6%(132/218例),187例患者有可供评价的微生物资料,左氧氟沙星组细菌清除率为66.1%,亚胺培南组60.0%。证明左氧氟沙星治疗HAP与亚胺培南疗效相当。
第十四届欧洲临床微生物和感染会议上有作者报告,应用左氧氟沙星500mg iv gtt bid治疗肺癌术后医院获得性肺部感染,临床有效率和细菌清除率均达94.7%(36/38例),未见严重不良反应。
美国胸科学会(ATS)/美国感染病学会(IDSA)2005年最新发布的成人HAP、呼吸机相关肺炎(VAP)和健康护理相关肺炎(HCAP)处理指南推荐,在早发性、无多药耐药(MDR)危险因素的各种严重HAP和VAP,均可单独使用喹诺酮类包括环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。而有MDR危险因素、晚发性和重症肺炎,针对MDR革兰阴性杆菌(铜绿假单胞菌、产ESBL肺炎克雷伯杆菌、不动杆菌等)可选择抗假单胞菌β-内酰胺类联合环丙沙星或左氧氟沙星。
美国FDA批准左氧氟沙星治疗HAP比传统仅治疗社区获得性肺炎(CAP)有了很大拓展。
2. 左氧氟沙星用于短程治疗
Dunbar等对530例CAP患者静脉应用左氧氟沙星高剂量750mg qd共5天与常规剂量500mg qd 共10天进行比较,临床成功率分别为92.4%和91.0%,细菌清除率为93.2%和92.4%。对严重CAP(PSI分级Ⅲ~Ⅴ)临床成功率达92.8%和84.9%。高剂量组比常规剂量组疗程第3天发热、脓痰等症状改善率显著提高,药物总费用显著降低(93.2美元对114.54美元)。至于仿制品能否提高剂量目前没有任何研究资料可供参考,临床上必须十分谨慎。
1998-2001年,对6629例慢性支气管炎急性加重(AECOPD)患者抗菌治疗的交叉研究显示,包括左氧氟沙星在内的多种治疗药物3~5天疗程的临床和细菌学疗效与传统10~14天相当。左氧氟沙星750mg qd与替卡西林/克拉维酸3.1g qid和阿莫西林/克拉维酸875mg bid轮换口服方案对铜绿假单胞菌、金葡菌和粪肠球菌等疗效相当。短程治疗可减少抗生素暴露时间,改善病人依从性,有利于防止和减少耐药。
3. 左氧氟沙星在CAP“临界途径”的意义
近年来临界途径(Critical pathway)被引入临床医学管理,又称临床护理计划图。2004年加拿大Marrie运用其处理CAP,在7家医疗中心共治疗CAP 7734例,总病死率8.1%(因肺炎合并症恶化)。而标准治疗可降低病死率,其中左氧氟沙星单药组(病死率5.3%)与头孢呋辛酯+阿奇霉素组(病死率5.4%)疗效相似,并比其他抗菌药治疗方案病死率降低。左氧氟沙星单药治疗每天一次较头孢菌素更加方便,适合在临界途径管理模式中推广应用。
左氧氟沙星扩大应用的理论基础
1. 抗菌谱广而均衡
虽然喹诺酮类药物对G+和G-细菌均有活性,但多数药物的作用并不均衡,如老喹诺酮氧氟沙星和环丙沙星抗G-杆菌活性强,而抗G+球菌(特别是肺炎链球菌)活性并不强(MIC>2~4mg/ml);目前上市的新呼吸喹诺酮类药尽管在一定程度上保留了抗G-杆菌活性,但总体优势在于抗肺炎链球菌活性,对G-杆菌如铜绿假单胞菌等作用有限(表1),唯有左氧氟沙星抗G-和G+杆菌的作用比较均衡,嗜麦芽窄食单胞菌对其有良好敏感性,敏感率均>80%。左氧氟沙星良好的抗G-杆菌活性是治疗HAP包括晚发HAP的基础。
2. 耐药率低
左氧氟沙星上市10余年来细菌耐药率仍保持在较低水平。2004年TRUST对4309株肺炎链球菌的疗效显示,左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星的敏感性(%)分别为98.7、98.8和98.9,耐药率(%)分别为1.1、1.0和0.7,中介率(%)亦很低(0.2%~0.4%);环丙沙星敏感性为81.5%,耐药率3.6%,而中介率高达15%。青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)常呈多重耐药(MDR),第45届ICAAC有报告喹诺酮对绝大多数MDR肺炎链球菌仍有作用,以莫西沙星耐药率最低(3.7%),加替沙星和左氧氟沙星亦不高,均为11.1%。
美国2002年耐药监测资料显示,肠杆菌科细菌对左氧氟沙星的敏感性>90%,铜绿假单胞菌对其敏感性为67.7%,与其对环丙沙星相同。国内资料表明肺炎链球菌对左氧氟沙星仍敏感,耐药率<10%,其他G-杆菌对其也有较好的敏感性,但大肠杆菌对喹诺酮类耐药率很高。
3. 良好的PK/PD和组织穿透力
喹诺酮类作为浓度依赖性抗菌药物,具有良好的药动学/药效学(PK/PD)特性和强大的组织穿透力。呼吸喹诺酮类药物中左氧氟沙星对肺炎链球菌的MIC90为1 μg/ml,略逊于其他两药(表2),但按500 μg和750ug剂量给药其药时曲线下面积(AUIC=AUC/MIC)均≥30 μg/ml,达到抗G+球菌感染的要求;对G-杆菌而言,即使按MIC90完全相等计算,由于左氧氟沙星血浆浓度和AUC较高(表2),其AUIC仍显著>其他两药。
抗菌药物对感染器官的作用还取决于其组织穿透力,即药物在靶器官所能达到的浓度。在肺部感染时药物疗效与肺泡上皮衬液(ELF)的药物浓度相关性最高。左氧氟沙星的ELF浓度远高于环丙沙星(图1),达到或高于重症监护病房(ICU)所分离的铜绿假单胞菌防突变浓度(MPC)。与左氧氟沙星相比,虽然环丙沙星体外抗假单胞菌活性较强,MPC值较低,但ELF浓度明显较低,故其单药治疗肺部铜绿假单胞菌感染的选择性耐药危险较高。因此近年来推荐左氧氟沙星联合抗假单胞菌β-内酰胺类药物治疗铜绿假单胞菌感染性肺炎。