脂肪性
肝病(FLD)是遗传-环境-代谢应激相关性疾病,疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性
肝炎及其相关
肝硬化和
肝癌。随着肥胖症和酒精滥用在全球的流行,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性肝病(ALD)患病率不断增高,现可能亦已成为我国发达地区和富裕阶层慢性肝病的首要病因。早期诊断和及时治疗可望减轻FLD 患者肝炎的严重程度并延缓肝纤维化的进展,从而减少肝病残疾和死亡。然而,单纯依靠减肥、戒酒以及使用针对代谢综合征和酒精滥用的药物治疗FLD 的效果并不理想, 保肝抗炎药物在脂肪性肝炎防治中的作用不可忽视。
病因治疗诚然重要但是并非万能。去除病因和诱因以及治疗原发基础疾病是治疗各种慢性肝病的关键措施,合理膳食、加强锻炼、节制饮酒可兼顾防治FLD及其伴随疾病,从而起到“一箭双雕”之效。
抗炎药物疗效肯定但是风险太大。对于FLD患者而言,慢性肝炎不但是单纯性脂肪肝发生肝硬化的中间阶段,而且为急性和亚急性肝功能衰竭的重要原因,有效控制炎症的发生和发展可望改善患者的预后。理论上,长期控制这些患者的炎症损伤有助于提高其远期生存率并减少肝硬化的发病。
保肝药物理论上可行但是有效的证据不足。氧应激脂质过氧化损伤为导致脂肪变的肝细胞炎症坏死的重要机制。 动物实验和体外试验表明,目前常用的保肝药物通过修复生物膜、拮抗氧应激/脂质过氧化、抗炎、抗凋亡、抗胆汁淤积、抗肝纤维化等一种或多种途径,提高肝细胞的抗氧化及解毒能力,减轻甚至逆转肝脏炎症、坏死及纤维化。保肝药物作为肝病患者综合治疗的重要组分,目前已被广泛用氧应激脂质过氧化损伤为导致脂肪变的肝细胞炎症坏死的重要机制。保肝药物作为肝病患者综合治疗的重要组分,目前已广泛用于FLD的辅助治疗。保肝药物种类繁多,保肝机制非常复杂,合理选择保肝药物不仅可以最大限度地发挥保肝作用,,而且可以减少不必要的用药。众多临床医生经验性的使用表明,保肝药物安全性好,且可能起到保肝降酶退黄和抗纤维化之效,但是至今鲜见随机双盲、安慰剂对照、多中心、大样本、长疗程和/或随访时间久的临床试验。
根据现有临床试验资料的系统综述和荟萃分析显示,抗氧化剂、水飞蓟素、S-腺苷-L-蛋氨酸、
熊去氧胆酸等保肝药物对NASH、酒精性肝炎及其相关肝硬化患者虽然安全但并无令人信服的益处。此外,国内所研发的众多抗纤维化药物的疗效及安全性仍有待考证。最近,美国学者报道维生素E(800mg,疗程2 年)显著改善不伴
糖尿病的NASH 患者的生化指标以及肝组织脂肪变和炎症,但停药后降低的转氨酶很快反弹,观察期间 12 例(15%)发生心血管事件、4例(5%)新发糖尿病、1 例患者死亡。为此,深入探讨和揭示保肝药物的作用机制,客观评价保肝药物的疗效
和安全性,在综合治疗的基础上合理使用保肝药物,仍然是今后需要高度重视的问题。
保肝药物在 FLD 防治中的作用和地位至今仍有争论,目前并无足够证据推荐 ALD 和NAFLD患者常规使用这类药物。在基础治疗的前提下,保肝抗炎药物作为辅助治疗推荐试用于以下临床情况:
(1)肝活检组织学确诊的酒精性肝炎和NASH患者;
(2)临床特征、实验室改变以及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和(或) 进展性肝纤维化的 FLD患者,例如转氨酶持续增高、合并代谢综合征、血糖控制不好的 2 型糖尿病;
(3)拟用的其他药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者,或基础治疗过程中出现肝酶增高者;
(4)合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病的 FLD患者;
(5)存在慢性肝病相关症象的隐源性脂肪肝患者;
(6)酒精性脂肪肝患者戒酒3月后仍有肝区不适和肝功能损害者。保肝治疗的意义在于肝组织病理学的改善和肝纤维化进展的减慢, 而肝组织病理学的变化普遍滞后于生化学指标的改善,所以在生化指标改善后不能立即停用保肝药物。事实上,在损肝因素持续存在的情况下,作为“治标”的保肝药物可能需要长期甚至终生应用。
迄今还未找到治疗 FLD 的特效药物,保肝药物在肝病的治疗中仅起辅助作用,可根据患者FLD的病因、分型、分期及其合并症以及药物效能和患者能够接受的价格,合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、甘草酸制剂等中西药物。例如,合并糖尿病和高脂血症者可选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、维生素E;肝酶明显增高甚至影响他汀类降脂药物治疗者可选用甘草酸制剂、双环醇,肝炎活动明显者亦主张选用甘草酸制剂;合并
胆囊炎、胆石症、胆囊胆固醇结晶以及肝内胆汁淤积者,可试用熊去氧胆酸、 S-腺苷蛋氨酸、 胆宁片 (便秘者尤宜) ;不能完全戒酒者宜用多烯磷脂酰胆碱、S-腺苷蛋氨酸、复合维生素B;合并进展性肝纤维化者,可用复方牛胎肝提取物、扶正化淤胶囊等抗纤维化。原则上不用或不单独使用可能仅仅降低血清转氨酶的五味子制剂,因有可能隐盖病情及放松实施基础治疗。一般选用 1~2 种保肝药物,疗程半年至一年以上,或在转氨酶恢复正常后若干时间再停药。目前生化检测标志不能敏感和全面地反映和评判肝损害程度,因此界定保肝药物的疗程非常困难。
总之,单纯针对某一发病机制的药物难以治愈 FLD这种复杂的疾病,除非能够早期从源头上解决热量过剩和酒精滥用这一根本问题, 因为在合并明显炎症和纤维化时病因治疗的效果并不理想。鉴于脂肪毒性和酒精的危害并不限于肝脏,FLD 患者需要有兼顾治疗肝脏和全身疾病的整体观,理想的对策为早期干预、长期治疗、个体化的综合性方案,客观评估短期和长期疗效及安全性。对于广大脂肪性肝炎和肝硬化患者,改变生活方式的非药物治疗与药物干预治疗同等重要;针对代谢综合征和戒酒的药物与保肝抗炎抗纤维化药物同等重要。保肝药物是FLD患者综合治疗的重要组成之一,有可能起到保肝、抗炎、防治肝纤维化之效,且可提高基础治疗的顺从性及其疗效和安全性。对于脂肪性肝炎患者来说保肝药物是不可缺少的治疗选择。 当前亟待加强在综合治疗的基础上联合应用保肝药物治疗 FLD患者的临床试验,为将来FLD 治疗指南的修定提供有力的证据。