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肝病新闻
自身免疫性肝病的诊断和治疗
来源: 新特药房药讯 作者:百济 浏览:
发布时间:2005/6/1 13:37:00
自身免疫性
肝病
是一组免疫介导的肝脏损伤,根据临床表现、生物化学、影像学和组织病理学特点,可简单地分为以肝炎为主型的
自身免疫性肝炎
(
AIH
)和以胆系损害及胆汁淤积为主型的
原发性胆汁性肝硬化
(
PBC
)和原发性硬化性胆管炎(
PSC
)。这三种疾病均可表现为严重的肝脏病变,并可进展至肝硬化。由于其病因和发病机制尚未完全阐明,目前亦无治愈性药物,这些疾病仍是导致肝功能衰竭的重要病因,各占
肝移植
术病例的
4%
~
5%
。
一、自身免疫性肝病的诊断
在病程早期,自身免疫性肝病临床症状并不明显,主要根据生物化学、免疫学、影像学和组织病理学特点进行综合诊断。
1. PBC
的诊断:
PBC
是一种慢性非化脓性肉芽肿性胆管炎,主要影响中等大小的肝内胆管,特别是肝内小叶间胆管,其流行率
>400/10
万,女性易患(超过
90%
),绝大多数患者在
10
~
30
年内都进展至肝硬化,往往在疾病晚期才得以确诊。
熊去氧胆酸
(
UDCA
)可减轻胆汁淤积引起的肝损伤,延缓疾病进展。
胆汁淤积性肝功能改变、抗线粒体抗体(
AMA
)滴度
>1:40
以及相应的组织病理学特点三者具备时,可作出
“
确定性
”PBC
的诊断,而具备其中任何两项者则为
“
可能性
”
诊断。尚不清楚能否单凭高滴度的
AMA
就足以诊断
PBC
。
AMA
具有多种亚型(
M1
~
9
),对于
PBC
最具特异性的是
M2
型,该抗体与线粒体内膜丙酮酸脱氢酶复合物的
E2
亚单位(
PDC-E2
)结合。
M2
型
AMA
抗体可采用酶联免疫吸附法或免疫印迹法进行检测。其他亚型如
M3
、
M5
和
M6
主要与药物反应、胶原疾病和一些感染性疾病有关。临床上,同时存在胆汁淤积性生物化学改变和
AMA
滴度
>1:40
的患者已证实有
97%
以上伴有
PBC
的肝组织学表现。一项研究在
258
例可能
PBC
患者中仅
32%
出现特征性肉芽肿性胆管炎,
10%
以上的
PSC
患者亦可存在类似病变。汇管区肉芽肿可能也与自身免疫性肝病以外的疾病相关,包括肝脏肉芽肿、
Hodgkin
淋巴瘤、药物反应、肝脏排异反应和
丙型肝炎
病毒感染。因此,在进行
PBC
诊断时,需联合这些标准进行定义,若仅单项评估,则缺乏特异性和敏感性。
2. AIH
的诊断:
AIH
的流行率约为
170/10
万左右,主要发生于青年女性,常导致严重的肝炎表现,并可快速进展至肝硬化。基于免疫特点,
AIH
分为三种亚型。
AIH
缺乏可资诊断的致病性特征,因此,国际自身免疫性肝炎小组基于多种特点建立了一项积分系统,并予进一步的修订。血清转氨酶水平升高、界面性肝炎伴或不伴小叶性肝炎或中央-汇管区桥接样坏死以及存在自身抗体是主要的诊断依据。但这些并不足以排除其他原因引起的肝脏病变,如
药物性肝炎
、病毒感染等,因为这些疾病也可产生相应的自身抗体。因此,确定性
AIH
的诊断需排除这些情况。
界面性肝炎是
AIH
的特征性组织病理学改变,但并非特异性。在存在
PBC
或
PSC
的典型胆管损害时排斥确定性
AIH
的诊断。自身抗体在
AIH
诊断中的预测价值也是令人失望的。
107
例
1
型
AIH
患者中仅
54%
呈现抗核抗体(
ANA
)和抗平滑肌抗体(
SMA
)同时阳性,
13%
呈
SMA
阳性。超过
20%
的
AIH
病例缺乏
ANA
、
SMA
和抗肝肾微粒抗体(抗
-LKM
),虽然这时其他自身抗体如抗可溶性肝脏抗体(抗
-SLA
)或核周抗中性粒细胞胞浆抗体(
pANCA
)可能呈阳性,但后面这些抗体很少在常规检查中开展。
多项研究应用
IAIHG
积分系统来评价已证实的
PBC
和
PSC
患者。
26
例
PSC
患者中有
14
例
(54%
)积分达到可能性或确定性
AIH
诊断,而
17
例
PBC
患者中
5
例(
29%
)获得可能性
AIH
的积分。该标准排除
AIH
而确立胆管疾病诊断的特异性仅为
60%
。
18%
的自身免疫性肝病患者具有不同于典型
AIH
、
PBC
、
PSC
综合征的特征。重叠综合征中报道较多的是
AIH/PBC
和
PBC/PSC
。目前认为自身免疫性肝病重叠综合征可能有三种状态,即两种疾病同时存在;存在一种主要疾病,伴有另一种疾病的部分特征;随着诊断和治疗的改变,两种疾病连续发展。到目前为止,重叠综合征和变异综合征的确定标准尚未达成一致。
3. PSC
的诊断:
PSC
也是一种进展性胆汁淤积性肝病,流行率约为
130/10
万。与
AIH
和
PBC
不同,
PSC
主要影响男性,
70%
(
40%
~
98%
)的患者伴有
炎症性肠病
。
PSC
是进展性疾病,可导致肝内、肝外大胆管的破坏,引起胆汁淤积、肝纤维化和肝硬化。在疾病的各个阶段,发生
胆管癌
的危险性升高。目前尚无有效的治疗方法,但有资料显示大剂量熊去氧胆酸可延缓部分患者病情的进展。与
PSC
最相关的自身抗体是
pANCA
,存在于
85%
以上的
PSC
病例,但也可能存在于
5%
以上的
PBC
患者和大多数
AIH
患者。
PSC
的诊断主要依赖独特的胆管影像学改变,表现为肝内外胆管受累。然而,影像学不能鉴别原发性和继发性硬化性胆管炎。而且,
PSC
病例中有
5%
仅影响小的肝内胆管。
纤维性闭塞性胆管炎是
PSC
的组织学特征。然而,来自肝切除标本的证据表明,该病变大多数仅限于中等大小的胆管,常不存在于肝穿刺活体组织检查标本中。在
60
例已确诊
PSC
的患者中仅
12%
的肝活体组织检查标本呈现纤维性闭塞性胆管炎表现。此病变也可能发生于血管性、病毒性以及新生物等引起的继发性硬化性胆管炎。
二、自身免疫性肝病的治疗
由于在建立动物模型方面仅取得部分成功,因此进展相当缓慢。尽管最近在
器官移植
领域已开发出了很多免疫抑制剂,但是早在上世纪
60
年代末和
70
年代初,就已确定的
AIH
的治疗方案,仍沿用至今。
强的松单独或与硫唑嘌呤联合治疗是
AIH
的主要治疗方法,可显著延长患者的生存期。然而,糖皮质激素在
PBC
或
PSC
的治疗中没有明显的治疗效果。而且,糖皮质激素治疗胆汁淤积性肝病时会加重患者的
骨质疏松
程度。在口服熊去氧胆酸(
UDCA
)的基础上加用布地耐得(肝脏首过效应较高,从而不良反应较小)治疗
PBC
时疗效仅略有提高。硫唑嘌呤和
环孢素
A
治疗
PBC
也未能显示显著的益处。
UDCA
可改善
PBC
患者的部分生物化学参数。然而,
UDCA
对
PBC
患者生存期的影响尚有争议。虽然有荟萃
3
项研究包括
500
例患者的分析显示
UDCA
延长
PBC
患者的生存期,但另一项荟萃
7
项包括
1000
例以上
PBC
患者的研究未能显示
UDCA
对生存期有明显益处。基于目前
UDCA
的临床研究结果,而且没有明显不良反应,大多数临床医师仍将
UDCA
作为
PBC
的首选治疗。尚不清楚
UDCA
治疗
PSC
的疗效。但大剂量
UDCA
或许可改善
PSC
患者胆汁淤积性生物化学参数。尽管随访
6
年以上,未见到生存率的显著改善,目前
UDCA
尚不能确定地推荐为
PSC
的有效治疗药物。方法学、随访期、入选标准和治疗终点方面的差异造成了不同的结果。显然需进一步开展大规模前瞻性研究来解决这一争议。
总之,目前自身免疫性肝病的治疗决策是相对简单的:对于肝炎性成分显著者予以免疫抑制治疗,而对于胆汁淤积为主者给予
UDCA
治疗。考虑免疫抑制和
UDCA
的联合治疗具有一定病理生理学基础。界面性肝炎也可以是
PBC
患者的主要病理学特征,在这种患者中使用布地耐德可能会取得满意疗效。相似的,在
PBC
中,
UDCA
不仅对胆汁淤积指标有改善作用,血清转氨酶水平也显著降低。
UDCA
潜在的免疫调节和细胞保护作用可能也给
AIH
患者带来好处。在一项病例数较少的研究中,
UDCA
可改善
AIH
患者的生物化学和临床指标,但未被证实在激素耐受病例中作为联合治疗有明显益处。我们认为,无论是免疫抑制治疗还是
UDCA
治疗,均在疾病早期阶段疗效较明显,至肝硬化阶段,不仅疗效不明显,糖皮质激素的不良反应也明显加重。因此,自身免疫性肝病的早期诊断和治疗是我们面临的重要课题。
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