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肝病新闻
自身免疫性肝病的发病机制
来源: 新特药房药讯 作者:百济 浏览:
发布时间:2005/6/1 13:33:00
自身免疫性
肝病
是机体自身免疫反应过度造成肝组织损伤,出现肝功能异常及相应症状体征的一组疾病,包括
自身免疫性肝炎
(
AIH
)、
原发性胆汁性肝硬化
(
PBC
)和原发性硬化性胆管炎(
PSC
)。自身免疫性肝病的发病机制尚未明确,目前认为主要与遗传易感性和分子模拟机制有关。
一、遗传易感性
自身免疫性肝病有家庭聚集倾向,
PBC
一级亲属患病率为
4282/10
万,约为普通人群的
100
倍,
AIH
和
PSC
也存在明显的家族成员集中发病现象。人类的组织相容性复合物(
MHC
)称为人类白细胞抗原(
HLA
),
HLA
作为自身免疫性肝病的遗传背景早已得到公认。
1
型
AIH
与
HLA
密切相关。许多研究表明,
AIH
的遗传易感性存在地区及种族差异。北欧白人的易感基因是
DRB1*0301
和
DRB1*0401
,有
85% 1
型
AIH
患者
DRB1*0301
和(或)
DRB1*0401
阳性,两者共有
DRβ
多肽链
67
到
72
位的
6
个氨基酸(
LLEQKP
),以第
71
位的赖氨酸与
AIH
关系最为密切。日本、阿根廷、墨西哥、巴西和比利时人易感基因位于
DRB1*0404
和
DRB1*0405
。
DRBl*1501
是北欧白人
AIH
的抵抗基因,它在
DRβ
多肽的
67
和
71
位分别为异亮氨酸和丙氨酸,取代了
DRBl*0301
的亮氨酸和赖氨酸。还有研究显示
DRBl*1501
可能是儿童
AIH
的易感基因,
DRβ
多肽的
86
位缬氨酸的等位基因可能是
1
型
AIH
的易感基因。
2
型
AIH
的遗传易感性并不明显,有报道可能与
HLA-DR3
、
HLA-B14
和
DRB*07
有一定关联。
PBC
与
HLAⅡ
类基因密切相关。在高加索人群中,
HLA-DRBl*08
、
DQAl*0401
、
DQBl*0402
是
PBC
的易感基因。美国、英国和瑞典
PBC
人群中
HLA-DRBl*08
报道最多,意大利人群的易感基因是
DRBl*11
。在亚洲人群中,
HLA-DR2
、
HLA-DR3
、
HLA-DR4
、
HLA-DR8
、
DRBl*0505
、
DRBl*0803
等基因位点与
PBC
有关。中国
PBC
患者中
HLA-DRBl*07
最常见,其次为
DRBl*09
。有研究发现
HLAⅡ
类基因还可能与
PBC
预后有关,
HLA-DRBl*08
、
DQAl*0401
、
DQBl*0402
在晚期
PBC
患者中阳性率较高。
肿瘤
坏死因子
α
(
TNFα
)位于
HLA Ⅲ
类基因区,其
308
位点基因多态性(
A→G
)和
PBC
的易感性有关。
HLA
等位基因与
PSC
有一定关联。
HLA-B8
见于
60%
~
80%
的
PSC
患者,
DRB1*0301
和
DRw52a
可能是
PSC
的易感基因,并且
DRw52a
、
DR2
、
DR4
的存在可能是病情迅速恶化的标志。有研究报道
TNFα
基因
308
位点基因多态性(
A→G
)和
PSC
的易感性有显著相关性。
许多研究显示非
MHC
基因也参与自身免疫性肝病的发病。有研究发现
PBC
患者
X
单染色体率显著高于正常人,提示
X
染色体某些基因与女性
PBC
易感有关。最近研究显示
IL-1B*1,1
、
IL-1RN*1,1
与
PBC
易感相关,而
IL-1B*1,2
和
*2,2
、
IL-1RN*1,2
则可能是
PBC
的抵抗基因。
T
淋巴细胞激活负性调节蛋白
B7CD28/CTLA-4
外显子
I
区
49
位点的多态性(
A→G
)与
PBC
发病相关,
CTLA-4
这种多态性也见于
AIH
,
CTLA-4
基因多态性可能是多种自身免疫性疾病的启动因素,但不具特异性。
二、分子模拟机制
分子模拟是指病原体感染机体时,由于病原体的某些抗原表位与人体组织蛋白的抗原表位相同或相似,导致病原体刺激机体产生的激活淋巴细胞,或抗体与组织抗原发生交叉反应,导致组织、器官的损伤。病原体和化学物品可能通过分子模拟导致机体免疫耐受丧失,参与自身免疫性肝病的发病,而抗原特异性T细胞与自身抗原、病原体、化学物品发生交叉反应是分子模拟机制的核心。
1.
感染:病原微生物感染是否参与自身免疫性肝病的发病一直存在争议,而分子模拟学说的提出为其提供了支持。许多研究报道病毒感染后可诱导
AIH
发生,尤其是肝炎病毒(甲、乙、丙型)和麻疹病毒。其机制可能是通过分子模拟机制与肝脏组织发生自身免疫反应,导致肝脏损害。
AIH
的免疫病理损伤机制主要涉及两个方面:(
1
)
T
细胞介导的细胞毒性作用:
CD4+ T
细胞被激活后分化为细胞毒性
T
淋巴细胞,并通过释放毒性细胞因子直接破坏肝细胞。(
2
)抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(
ADCC
):在
T
细胞的协同作用下,
AIH
浆细胞分泌大量针对肝细胞抗原的自身抗体,它们与肝细胞膜上的蛋白成分反应形成免疫复合物,自然杀伤细胞通过
Fc
受体识别免疫复合物后引起肝细胞破坏。抗线粒体抗体最主要的抗原成分是线粒体内膜丙酮酸脱氢酶复合物的
E2
亚单位(
PDC-E2
),特别是硫辛酸结合位点在物种进化过程中高度保守,从而为病原微生物通过分子模拟参与
PBC
发病提供了可能。有研究报道
PBC
患者的血清能与大肠杆菌的
PDC-E2
发生反应,由此推测
PBC
可能与大肠杆菌感染有关。有研究发现
PBC
患者的血清可识别分子量为
6.5×104
的分枝杆菌热休克蛋白,该蛋白与人类
PDC-E2
有同源性,提示分枝杆菌也可能通过分子模拟参与
PBC
发病。最近,免疫组织化学发现,许多
PBC
患者血清对逆转录病毒蛋白具反应性,这种情况也存在于
PSC
,提示病毒感染或人类内源性逆转录病毒的激活可能是诱发
PBC
的机制之一。
PSC
与炎性肠病密切相关,曾有学者认为肠道细菌可能从炎症肠道黏膜移位至胆管,引起胆管炎症,但是未得到支持。胆管树的细菌或病毒感染可能是
PSC
的病因,但目前仍缺乏证据。
2.
化学因素:除了病原微生物,某些化学物品也可能通过分子模拟机制诱发自身免疫性肝病,这些化学物品通过修饰自身蛋白或与自身蛋白结合,当足够量的自身蛋白分子结构改变时,就能诱导免疫应答发生。而这种免疫应答除了识别分子结构已变的自身蛋白,还识别分子结构未变的自身蛋白,从而导致交叉反应发生。许多化学物品在肝脏代谢,因此增加了自身免疫性肝病的发生率,这种交叉反应在
PBC
的发病机制中有重要意义。
PDC-E2
的内侧硫辛酰区有可能被外源化学物品修饰,引起分子结构改变,从而触发免疫应答。有学者用人工合成的
PDC-E2
的内侧硫辛酰区取代硫辛酸的部分结构,模拟外源化学物品来诱导硫辛酰半抗原的产生,并用
PBC
患者血清对这些结构的反应性予以定量,得到了肯定的结果,支持了化学物品通过分子模拟参与
PBC
的发病的学说。近年来报道替尼酸、双肼屈嗪、氟烷、米诺环素、呋喃妥因等药物可诱发自身免疫性肝病,关系最密切的是
PBC
。
虽然目前公认遗传易感性与环境因素相结合是自身免疫性肝病的启动因素,但至今未找到直接证据。
HLA
类基因与自身免疫性肝病的关系目前仍是研究的重点,非
HLA
类基因也逐渐引起人们的兴趣。对于分子模拟机制的阐释将是今后研究的热点。
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自身免疫性肝病
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