罗格列酮钠片(太罗)属噻唑烷二酮类抗糖尿病药,通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。罗格列酮钠片(太罗)为过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)的高选择性、强效激动剂。人类的PPAR受体存在于胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中。罗格列酮钠片(太罗)激活PPAR-γ核受体,可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素的反应基因的转录进行调控。此外,PPAR-γ反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。
在罗格列酮钠片(太罗)临床研究中,空腹血糖(FPG)和HbAlc的检测结果表明,罗格列酮钠片(太罗)可改善血糖控制情况,同时伴有血胰岛素和C肽水平降低,也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。罗格列酮钠片(太罗)对血糖控制的改善作用较持久,可维持达52周。
Ⅱ型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。罗格列酮钠片(太罗)的抗糖尿病作用已在Ⅱ型糖尿病的动物模型(由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和或/糖耐量下降)中得到显示。可有效地降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖,减轻其高胰岛素血症,并可延缓db/db和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病发展。
动物研究提示,罗格列酮钠片(太罗)的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现,并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。罗格列酮钠片(太罗)单独使用不会使Ⅱ型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。
毒理研究动物毒性:小鼠、大鼠、犬给予罗格列酮钠片(太罗),剂量分别为3mg/kg/日、4mg/kg/日和2mg/kg/日(分别相当于临床最大推荐日剂量下AUC的5,22和2倍)时,均发现心脏增大,形态学检查可见心室肥大,这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。
遗传毒性:体外细菌基因致突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验、体内、外大鼠程序外DNA合成试验(UDS)结果均为阴性。小鼠淋巴瘤体外试验中,在代谢活化条件下可见突变有轻度增加(约2倍)。
生殖毒性:罗格列酮钠片(太罗)剂量达40mg/kg/日(相当于人日服量最大推荐剂量下AUC的116倍),对雄性大鼠交配和生育力无影响。罗格列酮钠片(太罗)可改变雌性大鼠的动情周期(剂量2mg/kg/日,相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20倍),降低雌性大鼠的生育力(40mg/kg/日,相当于人日服最大推荐剂量下AUC的200倍),并伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3倍)剂量下,未见到上述改变。罗格列酮钠片(太罗)剂量为0.6和4.6mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3和15倍),可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平,继而使黄体激素水平和黄体期孕酮水平下降,并出现闭经,这可能与罗格列酮钠片(太罗)直接抑制卵巢甾体激素的生成有关。
大鼠怀孕早期给予罗格列酮钠片(太罗),对着床或胚胎无影响;但在妊娠中、晚期给予罗格列酮钠片(太罗),可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长延滞。大鼠和家兔给药剂量分别达3mg/kg/日和100mg/kg/日(分别相当于人日服量最大推荐下AUC的20和75倍)时,未见致畸作用。大鼠给药3mg/kg/日时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔数减少,新生鼠自下而上能力下降和出生后生长迟缓,但生长迟缓可于青春期后恢复。
罗格列酮钠片(太罗)对大鼠、家兔胎盘、胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为0.2mg/kg/日、15mg/kg/日,约为人日服最大推荐剂量下AUC的4倍。尚无充分和严格控制的孕妇临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时,孕妇才可以服用罗格列酮钠片(太罗)。大鼠乳汁中检测到了罗格列酮钠片(太罗)的相关物质,但罗格列酮钠片(太罗)是否经人乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁分泌,故哺乳妇女不宜使用罗格列酮钠片(太罗)。
现有资料明显提示,妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天性畸形的发生率、新生儿的发病率和死亡率,为此大多数专家建议在妊娠期单用胰岛素,以尽可能维持正常的血糖水平。
致癌性:小鼠掺食给予罗格列酮钠片(太罗)2年,剂量为0.4、1.5和6mg/kg/日(高剂量相当于人日服最大推荐剂量下AUC的12倍),未见致癌作用,但在1.5mg/kg/日以上剂量,可引起脂肪组织增生。大鼠经口给予罗格列酮钠片(太罗)2年,剂量为0.05、0.3和2mg/kg/日[高剂量分别相当于人日服最大推荐剂量下AUC的10(雄性)倍和20倍(雌性)],在0.3mg/kg/日和更高剂量下,可明显增加大鼠良性脂肪组织瘤的发生率。上述两种动物上发现的增生反应与罗格列酮钠片(太罗)对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。