- 药品名称: 赛可瑞
- 药品通用名: 克唑替尼胶囊
- 赛可瑞规格:200mg*60粒
- 赛可瑞单位:盒
- 赛可瑞价格
- 会员价格:
克唑替尼胶囊(赛可瑞)说明书简要信息:
【赛可瑞适应症】
克唑替尼胶囊可用于经CFDA批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。
【赛可瑞用法用量】
患者选择
赛可瑞必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用赛可瑞前,必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。
推荐剂量
克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服,每日两次,直至疾病进展或患者无法耐受。对于无需透析的严重肾损害(肌酐清除率<30ml/分钟)患者,克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服,每日一次。胶囊应整粒吞服。克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克唑替尼胶囊,则补服漏服剂量的药物,除非距下次服药时间短于6小时。如果在服药后呕吐,则在正常时间服用下一剂药物。
剂量调整
如果患者出现美国国立癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准(CTCAE,第4.0版)规定的严重程度为3级或4级的不良事件,需一次或多次减少剂量,按以下方法减少剂量:
·第一次减少剂量:口服,200mg,每日两次
·第二次减少剂量:口服,250mg,每日一次
·如果每日一次口服250mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服
剂量减少指南参见表1和表2。
表1.克唑替尼胶囊剂量调整——血液学毒性*
*淋巴细胞减少除外(除非伴随临床事件,例如,机会性感染)。
表2.克唑替尼胶囊剂量调整——非血液学毒性
应在每月和出现临床症状时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数,如果出现3或4级异常或发热或感染时,应增加监测频度。
肝损害患者
目前尚未对肝损害的患者使用克唑替尼的情况进行研究。由于克唑替尼主要在肝脏代谢,肝损害很可能升高克唑替尼的血浆浓度。因此,肝损害的患者使用克唑替尼胶囊进行治疗时应谨慎。(见[药代
动力学])
肾损害患者
根据群体药代动力学分析,对轻度(肌酐清除率[CLcr]为60至89ml/分钟)和中度([CLcr]为30至59ml/分钟)肾损害的患者不需要进行起始剂量调整。在无需透析的严重肾损伤([CLcr]小于30ml/分钟)患者中,克唑替尼的暴露量增加,推荐克唑替尼起始剂量为250mg,口服,每日一次。(见[药代动力学]项下“特殊人群”)
【赛可瑞注意事项】
ALK阳性情况的评估
对患者是否为ALK阳性进行评估时,必须选择经充分验证且可靠的方法,避免出现假阴性或假阳性结果。
肝毒性
在三项主要临床试验中,接受克唑替尼胶囊治疗的1225例患者中有2例(0.2%)发生了药物引起的致命性肝毒性反应。7例患者(0.6%)出现了ALT升高大于正常值上限3倍同时总胆红素升高大于正常值上限2倍而碱性磷酸酶正常。此外,109例患者(9.2%)的ALT升高大于正常值上限五倍。8例患者(0.7%)因转氨酶升高而需要永久停药。这些实验室结果通常没有症状,且一般在中断给药后可以恢复。转氨酶升高通常发生在治疗的前2个月内。
肝功能检查包括ALT、AST和总胆红素,在治疗开始的最初两个月应每周检测一次,之后每月检测一次,并且根据临床状况对转氨酶水平升高的患者更频繁地进行重复检测转氨酶、碱性磷酸酶或总胆红素升高水平。根据表2的说明进行临时暂停给药、减量或永久停药。(见[用法用量]和[不良反应])
此外,欧盟说明书**还报告了下列注意事项:
随机研究A8081007中,克唑替尼治疗组中有17%的患者观察到3级或4级ALT升高,而化疗组中这一比例为4%。研究A8081001中有7%的患者观察到3级或4级ALT升高,而研究A8081005中有8%的患者观察到该情况。中断给药后,通常3级和4级升高均可恢复。随机研究A8081007中的2例患者(1%)、研究A8081001的1例患者(<1%)以及研究A8081005的5例患者(<1%)需永久性停止治疗。
间质性肺病(非感染性肺炎)
接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现严重的、危及生命或致命性间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎。在临床试验A8081007,A8081001和A8081005中(n=1225),31例(2.5%)接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了不同级别的ILD,11例(0.9%)患者出现了3级或4级ILD、6例(0.5%)患者出现了致命事件。这些事件通常发生在开始治疗后的最初2个月内。
欧盟说明书**还指出:鉴别诊断间质性肺病样疾病时(如:非感染性肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸润、肺炎、肺水肿、慢性阻塞性
肺病、胸腔积液、吸入性肺炎、支气管炎、闭塞性细支气管炎和支气管扩张)应考虑药物诱导的间质性肺病/肺炎。
应密切监测患者ILD/非感染性肺炎的肺部症状指标。并排除其他潜在原因引起的ILD/非感染性肺炎。一旦患者出现治疗相关的ILD/非感染性肺炎,应永久停止克唑替尼的治疗(参见[用法用量]及[不良反应])
QT间期延长
接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现QTc间期延长(见[用法用量]和[药代动力学]),可导致室性心动过速(如:尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。在临床试验中(n=1225),34例(2.7%)患者出现QTc间期延长(所有级别),17例(1.4%)患者在至少2个单独的ECG出现QTc大于500ms。
先天性长QT综合征患者应避免服用克唑替尼胶囊。对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者,以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致QT间期延长药物的患者,使用赛可瑞治疗时应定期监测其心电图、电解质和肾功能。服用赛可瑞时,应尽可能在第一次给药前密切监测ECG和电解质(如:血钙、镁、钾),并建议定期监测ECG和电解质,尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。
QTc大于500ms或与基线相比的变化大于或等于60ms并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常症状/体征的患者应永久停用克唑替尼胶囊。必须立即咨询心内科医生的建议。在至少2个单独的ECG上QTc大于500ms的患者应暂停使用克唑替尼胶囊,直到恢复至QTc小于或等于480ms,然后继续按表2中描述的减少剂量(参见[用法用量]和[药代动力学])。
心动过缓
欧盟说明书**中,临床研究报告了5%至10%接受克唑替尼治疗的患者在治疗期间出现全因果关系心动过缓。
接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能会出现有症状的心动过缓(如:晕厥、眩晕、低血压)。在不同的临床试验里接受克唑替尼治疗的1174例患者中,出现心动过缓且心率<50次/分的比例为11%。在研究A8081007中,2.9%接受XALKORI胶囊治疗的患者出现了3级晕厥,接受化疗的患者未出现此类事件。欧盟说明书也报告了,直到开始治疗后数周,克唑替尼才对心率下降产生全面影响。
尽可能避免克唑替尼与其他已知可引起心动过缓的药物(如β-受体阻滞剂、维拉帕米和地尔硫卓之类的非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛)同时使用。应定期监测心率和血压。如果出现不会
危及生命的症状性心动过缓,暂停使用克唑替尼胶囊直到恢复为无症状性心动过缓或心率为60bpm或以上,重新评估合并用药,并调整克唑替尼胶囊的剂量。如果克唑替尼胶囊引起危及生命的心动过缓,应永久停用本药;如果与已知可引起心动过缓或低血压的合并用药有关,应暂停使用克唑替尼胶囊直到恢复为无症状性心动过缓或心率为60bpm或以上,如果可以停用或调整合并用药的剂量,则可在频繁监测下继续使用克唑替尼胶囊250mg,每日一次(见[用法用量]和[不良反应])。
胚胎毒性
根据克唑替尼胶囊的作用机制,妊娠妇女服用后可能会给胎儿带来伤害。在大鼠非临床研究中,在暴露量约等于人体临床推荐剂量(250mg,每日两次)时克唑替尼胶囊具有胚胎毒性和胎儿毒性。目前
尚未针对妊娠妇女服用克唑替尼胶囊进行充分且良好对照的研究。若在妊娠期间服用克唑替尼胶囊,或患者在服药期间怀孕,则应告知其该药对胎儿的潜在危害(见[孕妇及哺乳期妇女用药])。
ALK检测
2013年6月发布的《中国间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌诊断专家共识》(2013版)、《中国表皮生长因子受体基因突变和间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南》
(2013版)推荐,目前针对ALK融合基因检测常用的方法主要有3种:荧光原位杂交(FISH)、基于聚合酶链反应(PCR)扩增基础上的技术和针对融合蛋白表达的免疫组织化学法(IHC)。应根据目
前ALK融合基因检测各种方法的优缺点、临床样本的特点和实验室的条件,按合理的检测流程,选择合适的检测方法。
在选择使用克唑替尼治疗的患者时,必须由受过培训的专业技术人员采用经充分验证过的检测方法诊断为ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)。在临床研究A8081005、A8081007及A8081014中使用的是
雅培贸易(上海)有限公司的ALK基因重组检测试剂盒(荧光原位杂交法)(VysisALKBreakApartFISHProbeKit)。在中国,罗氏诊断产品(上海)有限公司的Ventanaanti-ALK抗体诊断试剂盒(免疫组织化学法)、雅培贸易(上海)有限公司的ALK基因重组检测试剂盒(荧光原位杂交法)及厦门艾德生物医药科技有限公司的EML4-ALK融合基因检测试剂盒(荧光PCR法)均已经获得CFDA批准用于ALK融合基因的检测。
此外,欧盟说明书**中还报告了以下注意事项:
中性粒细胞减少症和白细胞减少症
3级或4级中性粒细胞减少症是克唑替尼临床研究(研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005)报告的很常见的不良事件(6%-13%)。3级或4级白细胞减少症是常见的不良事件(2%)(见[不良反应])。克唑替尼的临床研究中出现发热性中性粒细胞减少症的患者少于1%。应在每月和出现临床指征时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数,如果出现3级或4级异常或出现发热或感染,应更加频繁地重复检查(见[用法用量])。
胃肠道穿孔
在使用克唑替尼的临床研究中有胃肠道穿孔事件的报告。在赛可瑞上市后使用过程中,有胃肠道穿孔致命性病例的报告(见[不良反应])。
有胃肠道穿孔风险(憩室炎史、肿瘤转移至胃肠道、合并使用有确定的胃肠道穿孔风险的药物)的患者应慎用克唑替尼。
出现胃肠道穿孔的患者应停用克唑替尼。应告知患者胃肠道穿孔的最初体征,并建议患者在出现胃肠道穿孔时迅速就医。
视觉影响
参与研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005的患者出现视觉异常。如果视觉异常持续出现或加剧,应考虑进行眼科检查(如:视敏度、眼底检查和裂隙灯检查)(见[不良反应])。
非腺癌成分的NSCLC
有关具有非腺癌成分的ALK阳性NSCLC患者的资料有限。
**需要特别说明的是,由于不同审评机构(FDA以及EMA)所选择统计数据的计算方式不同,因此美国说明书与欧盟说明书中的数据也显示有些许差异。
【赛可瑞禁忌】
禁用于对克唑替尼或赛可瑞中任一成分(见[成分]-辅料名称)过敏的患者。禁用于严重肝损害患者(见[注意事项])。
【赛可瑞性状】
赛可瑞为胶囊剂,内容物为白色至淡黄色粉末。
【赛可瑞有效期】
36个月
【赛可瑞批准文号】
(1)200mg:H20130076
(2)250mg:H20130078;H20140700;H20140701
【赛可瑞生产厂家】
PfizerManufacturingDeutschlandGmbH
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