血管炎的主要病理学特征为血管壁及其周围组织的炎症性改变和纤维蛋白样变性,而假性血管炎(pseudovasculitis)是指一组在临床表现、组织病理、甚至血管造影等方面均与真性血管炎极为相似的疾病,但病理上无血管炎的证据如血管壁炎细胞浸润及纤维蛋白样变性,免疫病理检查显示血管壁无免疫球蛋白和补体的沉积。假性血管炎与真性血管炎的皮肤表现极为相似,如瘀点、紫癜、瘀斑等出血性皮损和青斑、紫绀、溃疡、指端坏死和坏疽等血管闭塞性皮损,也可出现全身症状如发热、关节痛、体重减轻、乏力、血压升高等,临床上容易相互混淆。由于两者的治疗原则不同,因此,了解假性血管炎的发病机制和临床谱系,对于正确的临床诊断和治疗具有重要意义。
一、假性血管炎的发生机制
㈠ 血管损伤:内皮细胞是血管壁的重要结构,在维持血管功能、引导白细胞运动、维持血液的非凝状态等方面具有重要作用。作为一种抗原提呈细胞,内皮细胞也是免疫系统的组成成分之一,免疫介质的损伤在血管炎的发病机理中具有重要作用,但在一些非免疫性疾病中也可有免疫机制的参与,包括假性血管炎。虽然发生过程尚不完全清楚,目前认为下述机制可能与假性血管炎的血管损伤有关。
⒈ 细胞因子介导的损伤:CD4+Th细胞分泌的前炎症因子,包括白介素(IL)—1β、肿瘤坏死因子(TNF)—α及干扰素γ(IFNγ)等可活化血管内皮细胞,活化的内皮细胞分泌血管扩张剂增多,表达白细胞黏附分子、趋化因子增强,使血管通透性增加、基底膜降解、内膜增生、管腔闭塞。CD8+细胞毒性T淋巴细胞可与内皮细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类抗原发生相互作用、活化中性粒细胞,并导致内皮损伤。此外,细胞因子还能诱导促凝血活性并导致血栓性组织损伤。
⒉ 中性粒细胞介导的损伤:体外实验发现,在IL—1β、TNF—α及IFN—γ存在的情况下,中性粒细胞可损伤血管内皮细胞。氧化亚氮也是一种细胞因子诱导的中性粒细胞损伤内皮细胞的介导剂,它能介导中性粒细胞与活化内皮细胞之间的黏附,通过这种机制引起的血管内皮损伤导致的血管功能破坏在风湿性疾病的发生中起重要作用,这个过程并不需要细胞因子的驱动、因为中性粒细胞对内皮细胞具有直接的细胞毒性作用。
⒊ 免疫介导的损伤:许多血管病由免疫机制介导,免疫复合物(Ⅲ型变态反应)介导的损伤也可见于假性血管炎,如细菌性心内膜炎。抗体直接损伤(Ⅱ型变态反应)在血栓性疾病,如抗磷脂抗体综合征和血栓性血小板减少性紫癜的发生中具有重要的作用。此外,细菌产物(脂多糖)可直接激活补体旁路途径,并导致血管损伤。
⒋ 遗传因素介导的血管损伤:遗传性疾病并无真正的炎症过程,Ⅳ型Ehler—Danlos综合征主要累及动脉,COL3A1基因的突变可引起Ⅲ型胶原的合成、分泌和结构异常,导致血管壁脆性增加,并形成动脉瘤。Ⅰ型神经纤维瘤病(NF1)与NF1基因缺陷有关,神经纤维蛋白(抑瘤蛋白)分泌缺失,结果导致肿瘤细胞无限生长,引起狭窄性血管壁损伤,常见于肾动脉。弹性纤维假黄瘤的特点是血管壁广泛弹性纤维变性,并导致早期钙质沉积和血管狭窄。
⒌ 感染介导的损伤:病毒,如疱疹病毒、腺病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)—1、巨细胞病毒可直接介导内皮活化和损伤,也可诱导内皮细胞高表达黏附分子、血管细胞黏附分子—1(VCAM—1)、E—选择素和HLA—DRⅡ类分子、这些表面分子可介导炎细胞(中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞)与血管内皮结合、跨过内皮迁移至血管外,并导致内皮细胞功能障碍。白喉或志贺毒素可释放神经酰胺(细菌性鞘磷脂磷酸二酯酶)或神经酰胺类似物(脂多糖),从而引起内皮损伤。白念珠菌、立克次氏体也可直接损伤内皮细胞。
⒍ 环境/化学因素:放射损伤可致血管壁增厚及血栓形成,内皮容易受损,包括DNA损伤甚至细胞凋亡。冷刺激与血管周围炎症反应有密切关系,临床表现为冻疮。激光、体外震波碎石、高速弹道伤产生的瞬间压力可穿透组织,并损伤内皮细胞。
㈡ 血凝—纤溶系统异常:正常情况下,机体的凝血和纤溶两大系统处于平衡状态,以维持血液循环,如果这一平衡受到破坏,可发生病理性出血或高凝状态,并导致一系列疾病。高凝状态可引起大小血管血栓,可分为先天性和获得性。遗传性高凝状态,包括V因子Leiden突变、高同型半胱氨酸血症、凝血酶原(凝血因子Ⅱ)20210A突变、纤维蛋白原增高、抗凝蛋白缺乏(抗凝血酶、蛋白C、蛋白S)、黏性血小板综合征及纤溶系统异常(低纤溶酶原血症、纤溶酶原障碍、纤溶酶原激活物抑制因子1增高、Ⅷ因子增高)等。获得性疾病包括长期卧床、妊娠、口服避孕药、激素替代治疗、抗磷脂抗体综合征、骨髓增生性疾病(真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、肝素钠诱导的血小板减少)、恶性肿瘤等。
⒈ Ⅴ因子Leiden突变:是血栓形成的常见原因,在23%的小腿溃疡和静脉功能不全的患者可发现有Ⅴ因子Leiden突变(Ⅴ因子的506位点由谷氨酰胺替代精氨酸)。正常情况下,血浆活化蛋白C通过水解凝血因子Ⅴ而调节其活化形式,Ⅴ因子Leiden突变可使蛋白C对凝血因子Ⅴ的失活作用减弱,导致高凝状态、血栓形成。
⒉ 高同型半胱氨酸血症:同型半胱氨酸是蛋氨酸循环的正常代谢产物,高同型半胱氨酸血症可通过形成活性氧簇、低密度脂蛋白氧化、诱导产生一氧化氮等方式损伤内皮、抑制活化蛋白C、激活凝血因子(Ⅴ、Ⅹ、Ⅻ)、增加血栓素诱导的血小板聚集等机制破坏机体凝血和纤溶之间的平衡,使机体处于血栓前状态。
⒊ 凝血酶原20210A突变:凝血酶原水平升高是血栓形成的一个独立风险因素,20210位点G—A突变与高凝血酶原血症、静脉和动脉血栓形成密切相关。作用机制有:①促进凝血酶原复合物和因子“Ⅸa—Ⅹ—Ⅷa Tenase”复合物的形成;②使纤维蛋白原转变为纤维蛋白;③激活血小板;④诱导血小板和内皮细胞释放纤溶酶原激活物抑制因子1(PAⅠ—1);⑤诱发释放组织因子。
⒋ 纤溶酶原激活物抑制因子1(PAⅠ—1)升高:PAⅠ—1是一种重要的纤溶系统抑制剂,PAⅠ—1升高见于纤溶酶原活化障碍的血栓性疾病。研究发现,PAⅠ—1基因转录起始点上游675bp处,由于单个碱基G的缺失或插入,形成4G和5G的多态性,表现为4G基因型和5G基因型,其中4G基因型可明显影响PAⅠ—1的活性及水平,造成凝血—纤溶系统的平衡紊乱,4G/4G纯合子基因型被认为是增加血栓形成的风险因素。
⒌ 蛋白S缺乏:蛋白S是一种由肝脏合成的维生素K依赖性糖蛋白,存在于血浆、血小板和内皮细胞中,是一种抗凝蛋白。抑制血栓形成的机制有:①通过活化蛋白C促进Ⅴa、Ⅷa凝血因子的水解失活;②通过组织因子途径抑制剂增强对凝血因子Ⅹa的抑制。蛋白S缺乏可引起蛋白C抗凝系统不能被激活,从而增加静脉血栓形成的危险。遗传性蛋白S缺乏是静脉血栓的重要风险因子,多表现为部分(杂合子)缺陷,为常染色体显性遗传,PROS1基因突变、缺失和复制是蛋白S缺乏的常见原因。
⒍ 抗心磷脂抗体(ACA):又称狼疮抗凝物质,是一组能与磷脂特异性结合的多克隆免疫球蛋白,与许多血栓性疾病密切相关。抗心磷脂抗体通过与β2糖蛋白Ⅰ(β2—GPⅠ)/磷脂复合物结合,阻断β2—GPⅠ抑制凝血酶原活性和血小板聚集的作用,从而促进血栓形成。抗心磷脂抗体还可抑制前列环素的合成、损伤血管内皮、抑制蛋白C活性、刺激内皮细胞产生组织因子等,导致血栓形成。
⒎ 其他:冷纤维蛋白原、冷球蛋白、冷凝集素等在遇冷后可形成凝胶样物质,阻塞血管并导致血栓形成。
二、皮肤假性血管炎的临床谱系
1.巨细胞性动脉炎样疾病/风湿性多肌痛:颞动脉炎的临床特点为颞动脉区皮肤红肿、疼痛性结节、颞动脉粗大、触痛,全身症状包括头痛、乏力、全身肌痛、血细胞沉降率增快等。风湿性多肌痛的典型临床表现为颈、肩、骨盆、大腿根部肌痛,呈对称性,晨起时加重,全身症状与巨细胞性动脉炎常有重叠或合并存在,但组织病理不能发现血管炎的证据,目前认为两者可能是同一疾病进程的不同表现。下列疾病也可出现类似巨细胞性动脉炎样疾病/风湿性多肌痛的临床表现:
⑴ 原发性系统性淀粉样变病:原发性系统性淀粉样变病也可出现明显肌痛、体重减轻、头痛,甚至颌跛行(jawclaudication),很像颞动脉炎。明确诊断有待做随访观察,肌痛可在糖皮质激素治疗后缓解,但颌跛行症状不会改善。
⑵ 感染性疾病:败血症可出现发热、乏力、肌痛和血细胞沉降率增快,类似巨细胞性动脉炎的全身表现。三叉神经眼支带状疱疹也可出现颞动脉区疼痛、触痛、在出现皮损前容易与颞动脉炎混淆。亚急性细菌性心内膜炎也可出现肩、背、骨盆、下颌疼痛,头皮触痛,曾有被误诊为巨细胞性动脉炎的报道。
⑶ 滥用麦角胺:麦角胺可引起严重血管痉挛和动脉触痛,包括颞动脉和舌下动脉,并导致颌跛行。因此,怀疑颞动脉炎的患者,如果组织病理无血管炎的证据,即使对糖皮质激素治疗敏感,也需注意密切观察并追问病史,以排除其他疾病。
⑷ 隐匿性亚急性甲状腺炎:报道1例患者出现全身疼痛、体重减轻、发热、乏力、左侧颈部疼痛、颌跛行、血细胞沉降率增快、对糖皮质激素治疗敏感,被误诊为颞动脉炎。
⒉结节性多动脉炎样病变:结节性多动脉炎是一种多系统疾病,除皮肤出现紫癜、网状青斑、结节、溃疡外,还可有发热、肌痛、食欲减退、高血压等全身症状。可出现结节性多动脉炎样表现的疾病有:
⑴ 心房黏液瘤:是最常见的心脏原发性肿瘤,来源于多潜能的间质细胞,临床表现为心脏内血流阻塞、栓塞及全身症状,包括发热、不适、关节痛、体重减轻等,易误诊为血管炎。皮肤表现有指端紫绀、红斑、丘疹、面部毛细血管扩张、腹部网状青斑,也可见甲下裂片形出血、溃疡、紫色匐行性环状皮损、瘀点。皮损活检可见黏液样物质阻塞血管。患者可有贫血、白细胞增高、血小板减少、低补体血症、血细胞沉降率增快、自身抗体等,影像学检查显示节段性动脉瘤和狭窄,无论临床表现或影像学检查均与结节性多动脉炎非常相似。
⑵ 纤维肌性发育不良:是一种非动脉粥样硬化、非炎症性血管病变,累及中小血管,主要发生于青年女性,原发于肾脏及颈颌部动脉,也可见于髂动脉、锁骨下动脉及内脏血管。影像学特征为“串珠样”改变。一般无全身症状,偶可闻及腹主动脉或颈动脉杂音。高血压、缺血性疼痛如腹痛,以及由于受累血管阻塞、剥离、破裂所导致的缺血是主要临床表现。急性危象时可出现全身症状,化验检查可有炎症指标的增高,容易误诊为结节性多动脉炎。
⑶ 节段性动脉中膜溶解(segmental arterial mediolysis):一种主要累及胃肠道中等大血管的非炎症性疾病,可能是纤维肌性发育不良的变异。典型表现为动脉瘤破裂引起腹内或腹膜后出血。血管造影可见多处动脉扩张和动脉瘤,与结节性多动脉炎极为相似。病理显示动脉中层松解、中膜—外膜结合部分离,破裂的动脉瘤处极化血栓和反应性炎症容易误认为血管炎,但无血管壁炎细胞或纤维素样坏死。
⑷ 胆固醇栓塞:最容易与血管炎混淆的是从动脉粥样硬化斑块中脱落的栓塞。栓子主要由胆固醇、钙化碎片、纤维及血栓等成分构成,当它停留在某处血管后(最常见受累脏器为肾、胰、脾),可因阻塞而引起炎症反应。栓塞的最初几天,组织学上可能没有胆固醇裂隙,容易误诊为急性坏死性血管炎。急进性肾功能衰竭、高血压和皮肤损害是常见的临床表现。皮肤表现有指端紫绀、网状青斑、溃疡、受累区域坏疽,其他表现包括低热、不适、体重减轻和头痛。化验示白细胞增高、嗜酸粒细胞增多、低补体血症、血细胞沉降率增快、抗核抗体、类风湿因子、尿液检查示嗜酸粒细胞尿、白细胞、红细胞计数增多、蛋白尿,类似于结节性多动脉炎。
⑸ 遗传性疾病:Ⅰ型神经纤维瘤病、Ⅳ型Ehler—Danlos综合征、弹性纤维假黄瘤、马方综合征、Loeys—Dietz综合征等亦可出现类似结节性多动脉炎的血管、皮肤改变及影像学特点。
⒊白细胞碎裂性血管炎样病变:白细胞碎裂性血管炎是由免疫复合物介导的一种血管反应模式,皮损呈多形性,包括紫癜、瘀斑、水疱、结节、坏死、溃疡等。一些疾病在临床表现上与之非常相似,即使在病理上也容易混淆。
⑴ 抗磷脂抗体综合征和Sneddon综合征(皮肤血栓性损害合并脑血管意外):抗磷脂抗体可诱导血栓形成,血栓可见于任何组织器官的动脉、静脉和小血管,在皮肤上可出现紫癜、瘀斑、坏死、溃疡、肢端坏疽、网状青斑等。病理可见中、小动脉内血栓,但血管壁及其周围无炎细胞浸润。
⑵ 坏血病:坏血病好发于酗酒、饮食缺乏的老年患者,皮肤表现为双侧小腿瘀点,围绕毛囊分布,伴断裂的“螺旋”状毛发。由于前胶原缺乏羟基化,胶原脆弱、不稳定、不能形成网纹状结构,使毛细血管脆性增加,伤口愈合缓慢,可发生水肿、关节痛、滑膜炎,常误诊为系统性血管炎。
⑶ 青斑血管病(livedoid vasculopathy):又称为白色萎缩、节段性透明性血管炎、青斑血管炎,曾认为是一种与免疫复合物相关的疾病。由于可伴发于结缔组织病,因此,容易与类风湿性血管炎混淆。目前研究发现,青斑血管病存在高凝状态,包括V因子Leiden突变、凝血酶原20210A突变、蛋白S缺乏、高同型半胱氨酸血症及狼疮抗凝物质等,目前认为是一种非炎症性血栓闭塞性疾病。
⑷ Sweet综合征:Sweet综合征的病因不明,可能原因包括上呼吸道感染、药物、血液系统和内脏恶性肿瘤等,典型皮损为疼痛性红斑、结节,可演变为大疱或脓疱,罕见坏死、溃疡。组织病理上属于中性粒细胞性皮病,即真皮内致密中性粒细胞浸润,伴核尘,但无血管炎。虽然Sweet综合征可出现血管炎的表现,如血管壁炎细胞及纤维素样变性,但免疫荧光显示血管壁无免疫球蛋白和补体沉积,认为Sweet综合征中的血管炎并非由免疫复合物介导的损伤,而是一种“无辜旁观者”伴随现象,由活化中性粒细胞释放的毒性代谢产物引起的继发性血管损伤。
相对于血管炎的免疫性发病机制,假性血管炎多由非免疫机制介导,包括各种原因引起的血管内皮损伤及血凝—纤维系统异常导致的高凝状态。假性血管炎临床表现复杂多样,可类似巨细胞性动脉炎、结节性多动脉炎或白细胞碎裂性血管炎,正确诊断假性血管炎并与真性血管炎相鉴别,对于患者的治疗和预后十分重要。 (参考来源:廖文俊,王雷.假性血管炎的发病机制及临床谱系 [J]中华皮肤科杂志,2012,45(10))