付洪军 张福仁
(国外医学皮肤性病学分册2003年第29卷第4期:218-220)
【摘要】脓疱型银屑病是一种少见银屑病类型,是一种多基因控制下的免疫异常性皮肤病,其病因复杂。遗传因素、免疫机制、感染、药物等环境因素都参与发病。文中就脓疱型银屑病与感染、药物及HLA之间的关系进行综述。
【关键词】银屑病
脓疱型银屑病(PP)是银屑病中病情最严重的一个类型,Ozawa等在日本调查了20075例银屑病,PP只占0.8% 。临床上以急性、亚急性、偶尔慢性开始,发生粟粒大小无菌性脓疱为特征,临床类型与发病年龄、有无个人或家族银屑病病史有关。PP的病因和发病机理至今仍未完全清楚,相关研究文献也为数不多,可能是因为PP发病率相对较低和分类困难。现已阐明有寻常型银屑病(PV)病史和无寻常型银屑病史的泛发性脓疱型银屑病(GPP), 它们的触发因素、发病年龄及相关易感基因都不尽相同,但二者确切关系仍待于研究,尤其在致病基因上。
一、脓疱型银屑病与感染
临床上常见到上呼吸道金黄色葡萄球菌和(或)链球菌感染能诱发和加重PP临床症状。Ohkawara等对日本541例GPP流行病学及病因学的研究发现,上呼吸道感染是无PV病史的GPP最常见诱发因素,而且发病年龄明显偏早,这一点与儿童PP的临床特征相符。现已公认金黄色葡萄球菌和链球菌本身的超抗原成分(葡萄球菌肠毒素B、A,链球菌致热外毒素,链球菌表面M蛋白等)与CD4+T细胞的VB结合,诱导了T细胞活化,从而启动了银屑病。Tunus等则认为这是一种由金黄色葡萄球菌超抗原激活T细胞而诱发的全身性同形反应。T细胞活化过程可能先是系统的CD4+T细胞,然后是皮损局部的CD4+T细胞,接着是非特异性CD4+T细胞和单核细胞向皮损移入,最后才是表皮中CD8+T细胞活化。活化的T细胞分泌的干扰素(IFN)- γ、肿瘤坏死因子(TNF)- α等细胞因子 一方面通过诱导角质形成细胞表达HLA-DR 抗原和细胞间黏附分子(ICAM- 1),促进T细胞和角质形成细胞相互作用,从而促使T细胞向银屑病皮损区移入;另一方面诱导角质形成细胞活化并增殖,同时分泌IL-6、IL-8等细胞因子。IL-6及其受体在皮损表皮内的表达以转型区最明显,提示IL-6可能与皮损向外扩展和银屑病转型有关; IL-8则趋化中性粒细胞和淋巴细胞向皮损区聚集。聚集的中性粒细胞, 一方面又可通过IL-1、IL-6、IL-8、IFN-α、TNF-α等细胞因子和表达HLA-DR抗原来提高上述T细胞活化状态;另一方面可直接影响角质形成细胞角化,导致其角化紊乱并高度增殖。由此看来,在银屑病中存在着一个以T细胞介导的炎症持续环路和中性粒细胞相关联的炎症增强环路,而在这环路中的IL-6、IL-8和中性粒细胞可能与银屑病转型和脓疱形成有关。
PP皮损中有比PV更多的中性粒细胞浸润和IL-8持续增高。为了阐明中性粒细胞、IL-8和PP之间的关系,Duan等对PP的皮损进行了免疫组化研究,发现IL-8染色阳性的细胞大多数是中性粒细胞,而单核细胞、巨噬细胞、角质形成细胞则染色阴性,说明IL-8来源于中性粒细胞。这种IL- 8染色阳性中性粒细胞主要见于PP的Kogoj微脓肿和真皮上部,似乎可以解释PP 皮损中IL-8持续增高和脓疱形成过程。另有资料显示:B2整合素CD18表达于白细胞上,它与细胞间黏附分子1相互作用,在白细胞从血管游出进入银屑病皮损中起关键作用。但研究表明它与PV的微脓肿形成无关而与PP的脓疱形成有关。另有人报道了中性粒细胞性胆囊炎可加重GPP的症状,而胆囊切除后皮肤损害显著改善或消退,似乎也说明了中性粒细胞在PP发病中的中介作用。
Montazeri等研究了银屑病和艾滋病的关系,发现银屑病可发生于HIV感染后的任何一个阶段,但通常发生在HIV感染者血清阳转后,而且随着CD4+T细胞计数的下降向其严重型发展。Obuch等随访了50例HIV阳性银屑病患者2年,25%发展成脓疱型或红皮病型,说明HIV感染是诱导银屑病转型的重要因素。HIV感染程度与银屑病病情平行,可能是因为HIV感染导致了严重的免疫功能紊乱,诱导了致炎细胞因子大量表达和分泌,从而启动了银屑病;随着HIV病毒量增加,免疫不平行加剧,大量炎性细胞聚集到表皮而形成脓疱。HIV感染程度与银屑病病情相一致,至少部分说明了银屑病和PP发病的免疫学机制。
Brook等研究了PP皮损(包括红斑、渗液和脓疱)继发感染的情况。对1983~1993年10年间,记录并证实存在皮损继发感染,且已处理并保存的28个标本重新进行细菌培养;结果有23个标本培养出细菌并分离到36个不同的菌株,平均每个标本116个,其中金黄色葡萄球菌15株,消化链球菌6株,D组肠球菌和大肠杆菌各2株,其他还有丙酸痤疮杆菌、梭形杆菌等。细菌种类与皮损部位有关,金黄色葡萄球菌见于身体任何部位的皮损,D组肠球菌、大肠杆菌见于臀部和下肢部位的皮损,提示这些细菌可能来自肠道和生殖道的开口处。A组产β-内酰胺酶链球菌、梭形杆菌多见于手部皮损,这些病原菌可能来自口腔蛀牙洞。PP皮损最初是无菌的,但继发多种微生物感染可能是很常见的,只不过这一点常被临床医师所忽视, 皮损的继发感染可能还是那些在临床上看来找不到原因的复发病例的主要原因。因为表皮内也存在着能呈递抗原的朗格汉斯细胞,有证据表明角质形成细胞也具有抗原呈递能力,它们通过表达HLA-DR抗原识别并激活CD4+T细胞,这种激活可能比系统感染还要直接、快速。
二、脓疱型银屑病与药物
药物是诱发和加重脓疱型银屑病又一常见因素。Ohkawara等对日本208例复发GPP进行病因学分析,发现有PV病史的GPP常由先前的皮质类固醇或免疫抑制剂治疗及其撤退而诱发。Rrystowsky等报道此种诱因见于30%~40%的GPP患者,De Silva等报道了2例掌跖脓疱病, 在使用环孢素(CsA)治疗撤退时诱发了GPP。Kamarashev等也报道1例具有15年寻常型和关节型银屑病病史的患者在CsA 撤退时发生了GPP。在以往报道中诱发PP的常见药物还有抗疟疾药(氯喹、奎尼丁等),锂制剂(碳酸锂),β-受体阻滞剂(普萘洛尔等),非甾体抗炎药(吲哚美辛、阿司匹林等)。
有人观察了特比萘芬的副作用。有10.4%接受特比萘芬治疗的患者发生了药物不良反应,其中发生在皮肤上是2.7%。Gupta等报道2例斑块型和1例脓疱型银屑病分别在口服特比萘芬12 d、17 d和21 d后突然暴发,1例从未患过银屑病,在口服特比萘芬27 d 后发生了GPP。药物诱发或恶化PP的机理仍不清楚,Brit schgi等通过对药物诱发的急性泛发性发疹性脓疱病的研究发现,皮肤上出现脓疱损害与药物诱导的特异性T细胞释放的IL-8有关,因为IL-8能趋化中性粒细胞向皮损处聚集。药物诱导的特异性T细胞包括CD4+和CD8-两种,它们可从体外斑贴试验阳性部位被分离到,这两种T细胞都可直接诱发免疫反应或经由IL-17间接诱发炎症过程;作者认为急性泛发性发疹性脓疱病是一个很有价值的模型,可帮助理解病理上以中性粒细胞浸润为主的皮肤脓疱病(如PP)的发病机制。
三、脓疱型银屑病与HLA
PV与HLA相关的研究已有众多文献报道,近20年来已发现多个银屑病易感基因区域,但最重要的银屑病易感基因位点是在6p21.3,其范围已缩小到HLA-C位点靠端粒端60kb的片段中。近来银屑病的候选基因也被广泛研究,已发现了银屑病素(S
Ozawa等同样对日本26例GPP(16例无PV病史,10例有PV病史)进行了HLA血清学和基因分型的研究。血清学研究发现,HLA-Cw1和HLADQ3在GPP中发生频率增高,但只有HLA-Cw1与正常健康人比较差异有显著性(χ2=8128,RR=3.01,P=0.0040,Pc=0.0415)。16例无PV病史的GPP与10例有PV病史的GPP进行比较时无差异性,提示HLA-Cw1与有无PV病史无关,可能是一个独立决定PP易感性的原发关联成分。另外HLA-A2、B46在有PV病史的GPP 中显著性增高;而HLA-A11、A26、Cw 9在无PV病史的GPP中增高。表明有PV病史的GPP与无PV病史的GPP在遗传上的异质性。基因分型研究发现,HLADQB1*03(0301,0302,0303)在26例GPP中发生比是76.9%。与健康对照组相比,HLA-DQB1*0303在无PV病史的GPP中显著性增高(χ2=10125,RR=4.98,P=0.0014,Pc=0.034);而在有PV病史的GPP中差异无显著性。提示HLA-DQB1*0303可能是无PV 病史GPP的一个易感基因。研究还发现,HLA-DQB1*0303与HLA-Cw1不连锁, 说明它们各自独立地决定着GPP的易感性。
根据日本健康人常见的HLA 单倍型资料,作者对26例GPP可能的单倍型进行了分析,有4种单倍型不同于日本健康人,分别是HLA-DQB1*0406-HLA-DQB1*0402,HLA-DQB1* 0407-HLA-DQB1*0302,HLA-DQB1*1410-HLA-DQB1*0301,HLA-DQB1*1501-HLA-DQB1*0301。这4种单倍型见于所有26例GPP中,其中前两种单倍型在日本健康人中从未见报道。
TNF-α基因位于HLA-III类基因区内, 是银屑病的一个重要候选基因。TNF-α基因启动子有好几个多态性,尤其在238和308位置上G→A的转换与银屑病明显相关。最近Nishibu等研究了日本人银屑病患者TNF-α启动子的单核苷酸多态性,这其中包括18例PV,11例关节型银屑病,2例GPP,6例GPP伴关节型银屑病。结果只在1例GPP伴关节型银屑病患者中发现有TNF-α基因,但作者仍认为TNF-α启动子的多态性与GPP关联,进一步的研究需要扩大样本量。
综上所述,PP是一种多基因控制下的免疫异常性疾病。参与PP病因的HLA等位基因可能不同于PV,而决定PP易感性的HLA等位基因多态性可能影响PP不同个体对感染、药物等抗原呈递的差异,因而间接影响PP的发病年龄和临床类型。