表皮通透屏障功能通常是指表皮防止过多的水分进出机体的功能,使人类能够在干燥的环境下,不丢失过多的体液而健康地生存;浸泡于水中时,也不会因水透入体内过多而致病。体内外诸多因素均可影响表皮通透屏障功能,而表皮通透屏障功能对皮肤的生物功能又有重要的调节作用。因此,深入了解表皮通透屏障功能的调节作用对人类皮肤保健和防治某些皮肤病具有重大的意义。
一、对表皮增生和分化的调节
表皮通透屏障功能对角质形成细胞DNA的合成具有调节作用。在该功能受损的动物模型,表皮细胞DNA的合成增加,且增加的程度与表皮通透屏障功能受损的程度成正比。用非通透性的膜封包后,可抑制表皮通透屏障功能受损诱导的DNA合成增加。Ajani等研究发现,在人工培养的皮肤组织中,角质形成细胞的增生程度与表皮通透屏障功能受损的程度成正比。临床上,表皮通透屏障功能异常型皮肤病(如特应性皮炎和银屑病)往往伴有表皮增生过度。经治疗后,随着该功能的改善,表皮增生也得以缓解。
表皮通透屏障功能调节表皮细胞的分化。角质形成细胞生理性凋亡星星角质层是表皮细胞分化的最终标志,表皮通透屏障功能破坏30 min后,终末分化的表皮细胞明显增多,角质层增厚,该现象1~3 h达到高峰,18 h则恢复到正常水平。终末分化的表皮细胞增多的程度与该功能受损的程度成正比。在终末分化的表皮细胞增多的同时,表皮有核细胞层的厚度降低。以封包增强表皮通透屏障功能的方法可抑制由于该功能受损所致的表皮细胞终末分化。降低皮肤的酸碱度或应用蛋白激酶抑制剂均可抑制因表皮通透屏障功能降低所致的表皮细胞终末分化增强,因此该功能对角质形成细胞终末分化的影响可能是通过pH-蛋白激酶通路而完成的。
二、对表皮脂合成的调节作用
表皮通透屏障功能可调节表皮脂类代谢及其相关酶的活性。与表皮通透屏障功能能密切相关的脂类主要包括胆固醇、脂肪酸和神经酰胺。当表皮通透屏障功能受损时,这些表皮脂的合成速度加快。已证实,用去污剂或邮寄溶剂等破坏皮肤屏障功能时,表皮(和真皮)脂的合成速度加快。不同的脂类对此屏障调节的反应不尽相同。表皮通透屏障功能受损后 5 h,与神经酰胺合成相关的酶一丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)的活性升高数倍,持续7h之久,19 h后才恢复至正常水平。而用邮寄溶剂和胶带破坏此屏障功能后,除SPT的活性增高外,SPT mRNA的水平也在屏障功能破坏后6 h明显升高约3倍,但纠正表皮通透屏障功能可抑制由此所致的SPT活性及其mRNA水平的升高;与神经酰胺的合成不同的是,胆固醇合成过程中的酶-三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶对表皮通透屏障功能调节的反应较早。表皮通透屏障功能破坏后2~4 h,表皮胆固醇的合成速度提高67%;而HMGCoA还原酶的活性在3 h后达到高峰,之后逐步降低。
引起受损的方法不同,其脂类的相关酶活性升高持续的时间也有差异。受有机溶剂破坏后,HMGCoA还原酶的活性在7 h后即恢复正常;而表面活性剂类处理后,HMGCoA还原酶的活性在15 h后才恢复正常,并且HMGCoA还原酶的活性与表皮通透屏障功能受损程度成正比。乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶是脂肪酸合成过程中的必需酶,这两种酶受表皮通透屏障功能得调节反应类似于HMGCoA还原酶,表皮通透屏障功能急性破坏2 h和6 h后,这两种酶的活性可分别提高60%和40%以上。用胶带或有机溶剂方法来破坏表皮通透屏障功能,对这两种酶的活性的调节没有明显的差异;但与胶带法相比,有机溶剂法对这两种脂肪酸合成酶mRNA水泊的提高更为明显,这两种酶的活性及其mRNA水平也可随着表皮通透屏障功能的好转而下降。
另一有力的佐证是必需脂肪酸缺乏(EFAD)的动物表皮通透屏障功能异常,其表皮脂的合成速度加快,而用非通透性的膜纠正EFAD的屏障功能后,其表皮脂的合成速度降低。EFAD动物的表皮胆固醇合成速度加快,其表皮HMGCoA还原酶的活性也增高。HMGCoA合成酶及角鲨烯合成酶的mRNA水平会随着皮肤屏障功能的受损而升高,随屏障功能的恢复而降低。此外,与正常动物相比,EFAD动物表皮乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶的活性分别提高127%和49%。这些研究均提示表皮通透屏障功能可调节表皮脂的合成。
表皮通透屏障功能受损导致脂的合成增加是机体自身恢复表皮通透屏障功能的调节反应。促进表皮脂的合成或外用恰当比例的角质层脂混合物是恢复表皮通透屏障功能的有效方法。
三、对皮肤炎症的影响
表皮通透屏障功能对皮肤炎症也有调节作用。在动物模型中,表皮通透屏障功能急性破坏2 h后,表皮TNFα增高72%,TNFα mRNA也增高9倍;不同的表皮通透屏障功能急性破坏模型均证实,该功能受损可使表皮IL-1α、IL-1β mRNA的量增高数倍,而真皮仅有IL-1β mRNA增高;在慢性表皮通透屏障功能降低的动物模型中,表皮TNFα、IL-1β mRNA也明显高于正常对照动物;改善表皮通透屏障功能可使这些炎症因子mRNA的量降至接近正常水平。此外,表皮通透屏障功能受损还可以促进IL-1α释放。
表皮通透屏障功能受损时,表皮朗格汉斯细胞的密度增加,而真皮朗格汉斯细胞的密度无明显改变。与对照组相比,用丙酮破坏表皮通透屏障功能后24 h后,表皮朗格汉斯细胞的密度增加94%;用胶带破24 h后,表皮朗格汉斯细胞的密度是对照组的2倍;透皮失水率与表皮通透屏障功能均可促进T细胞增殖和朗格汉斯细胞成熟。
表皮通透屏障功能受损是导致某些炎性皮肤病发生的原因之一、AD动物模型的研究显示,AD样动物表皮通透屏障功能受损导致致敏原更易进入皮肤,对皮肤炎症诱发剂(佛波酯及三硝基氟苯类)的敏感性增强。提示AD动物皮肤的炎症至少部分是由于表皮通透屏障功能受损所致。临床上,AD患者皮试(对屋尘螨、蟑螂、桦树花粉等)的阳性率高于对照组,皮试时,透皮失水率越高越易呈阳性反应。此外,AD患者病情的严重与表皮通透屏障功能受损程度成显著的相关性,外用表皮脂混合物有效增强AD患者表皮通透屏障功能的同时,AD也得以缓解。外用改善表皮通透屏障功能的脂类混合物4周后AD的病情(包括红、痒、干燥等)得到明显缓解,联合糖皮质激素疗效增强。而且,外用改善皮肤通透屏障功能类制剂对手部的慢性湿疹也有较好的疗效。这些研究结果提示,改善表皮通透屏障功能有助于防止某些炎性皮肤病。
四、对表皮钙离子的影响
良好的皮肤通透屏障功能是维持表皮正常钙离子浓度的基础。正常的表皮自外向内,其钙离子的哦你过度由高到低。表皮通透屏障功能急性破坏能导致表皮颗粒层钙离子丢失,该功能恢复6 h后,表皮钙离子开始增加;24 h后,钙离子的浓度恢复正常。立即封包表皮通透屏障功能破坏后的皮肤(认为改善改功能)3 h后,表皮钙离子明显增多;相反,通过抑制表皮脂的合成来延缓皮肤通透屏障功能的恢复,可以延缓表皮钙离子浓度的恢复、将表皮通透屏障功能破坏后的皮肤置于
五、对表皮酸碱度的影响
临床上,表皮通透屏障功能异常性皮肤病常帮有表皮pH升高。在AD动物模型中,随着透皮失水率的增高,皮肤表面的pH也升高。此外,该功能收到急性破坏后,皮肤表面的pH明显升高。因破坏该功能的方法不同,皮肤表面pH的恢复速度也不同,用丙酮法破坏后,皮肤表面pH的恢复速度大于胶带法,通常在24~48 h内恢复正常。而UVB照射3 d后,经皮失水(TEWL)升高的同时,皮肤表面的pH也升高,随着该功能的恢复,皮肤表面的pH也逐步降低,常在照射后5 d恢复正常。而且皮肤通透屏障功能与表皮酸碱度是相互影响的,该功能受损时皮肤表面pH值升高;pH值升高不利于该功能的恢复。因此,降低皮肤pH值及改善表皮通透屏障功能是治疗该类皮肤病(如特应性皮炎)值得一试的方法之一。
六、对表皮抗菌多肽的影响
表皮通透屏障功能对表皮抗菌多肽的表达有调节作用。表皮抗菌多肽是皮肤防御感染的重要武器之一,Aberg等报道,表皮通透屏障功能收到破坏1 h后,表皮抗菌多肽蛋白及其mRNA的表达就明显增强,8 h后达到高峰,24 h后恢复到正常水平;Cathelicidin(LL-37)的mRNA水平比β-防御素2增高的快,但表皮通透屏障功能破坏4 h 后,后者比前者增高的更明显。人为地改善表皮通透屏障功能可减少抗菌多肽的表达及其mRNA的水平。但慢性紫外线照射引起该功能改变时,表皮抗菌多肽的表达则不同于该功能急性破坏模型,Hong等报道,慢性低剂量UVB照射皮肤后,在表皮通透屏障功能改善的同时,LL-37及β-防御素2的表达也增强;相反,改功能受损导致抗菌多肽的表达降低。这些结果提示,表皮通透屏障功能对皮肤的生物防御功能有重要的调节作用。
七、其他
表皮通透屏障功能破坏6 h后,表皮CD44的表达明显增强,并持续48 h以上。亚急性破坏可导致表皮透明质酸增多,且与该功能破坏程度成正比。透明质酸的增多可能是受损后引起表皮增生的原因之一。此外,局部外用葵花籽油能增强表皮通透屏障功能,从而可防止微生物侵入皮肤导致的感染。因此,增强表皮通透屏障功能既可防止过多的水分丢失,又可防止细菌感染,这对于防止早产儿皮肤感染和提高其存活率极为重要。表皮通透屏障功能受损有利于药物的透皮吸收。破坏该功能可有效地增加疫苗透皮进入。表皮通透屏障功能也与外界刺激的敏感性有关。正常皮肤经胶带破坏后,皮肤对电路刺激的敏感性增加,内原型AD的透皮失水率与其对电刺激的敏感性成正比。
综上所述,表皮通透屏障功能对皮肤的多种生物功能具有调节作用。通过改变改屏障功能有利于控制透皮药物吸收的剂量;改善该功能有助于防治某些皮肤病。在治疗某些皮肤病时(包括紫外线所致的皮肤损伤在内的皮肤干燥、增生过度、炎症、早产儿皮肤异常、红皮病、银屑病等),联用改善其表皮通透屏障功能的制剂值得尝试。
参考文献: 蔄茂强,宋顺鹏,侯麦花,Peter,M.Elia,表皮通透屏障功能对皮肤的调节作用及意义[J]中华皮肤科杂志2010年7月第43卷第7期