盐酸
多奈哌齐片作为新一代的胆碱酯酶抑制剂应用于临床,具有剂量小、毒性低和费用低的优点,逐渐为广大患者所接受。盐酸多奈哌齐片的主要成分多奈哌齐最早是由日本卫材公司开发的第二代高选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂,1997年在美国上市,1999年批准在中国境内上市和销售,多奈哌齐为六氢吡啶类衍生物,其成品以盐酸盐形式存在,该药为白色粉状结晶,易溶于氯仿,溶于水和冰醋酸,微溶于乙醇和乙腈,几乎不溶于乙酸乙酯和n-乙烷中。
盐酸多奈哌齐片对胆碱酯酶的抑制作用具有很强的选择性,口服给药后可剂量依赖性地抑制脑内胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用,但对心脏和小肠的乙酰胆碱酯酶活性无明显影响,体外试验结果表明,盐酸多奈哌齐片对胆碱酯酶的抑制作用是丁酰胆碱酯酶的1000倍,对大脑内乙酰胆碱酯酶的抑制作用强于对血浆中乙酰胆碱酯酶的抑制作用,在脑内多奈哌齐的浓度是血浆内浓度的6.8倍,药理作用研究还表明多奈哌齐在大脑内作用最敏感的区域是大脑皮质和海马回。
动物实验显示,盐酸多奈哌齐片可以减轻小鼠基底核细胞受损导致的被动逃避反应缺陷和中隔膜缺损所造成的水下隐藏平台迷宫实验的信息获得缺损以及东莨菪碱导致的辐射形迷宫实验的错误增多。在AD患者中,多奈哌齐的EC。为13.4ng/ml。在应用恒河猴研究多奈哌齐的认知实验中,0.5~1.75mg/kg剂量可对抗东莨菪碱所致的空间记忆障碍,0.03~0.5mg/kg可提高视觉认知能力,选择正确率由基线(59±1)%上升至(71±2)%。而皮质和海马回参与了记忆和高级智力活动,因此盐酸多奈哌齐片可大大减轻胆碱能缺乏导致的学习功能缺陷。
临床研究发现,多数AD患者的脑血流量都有不同程度的减轻,同时在对猴子的研究中发现,振动触角刺激可增加猴子躯体感觉对侧皮质区的局部脑血流量的反应性,使局部的脑血流量增加,但年老猴子的脑血流量的增加(1l5.8%)明显低于年轻猴子(139.9%)。表明随着年龄的增长,乙溴醋胺激活作用与局部脑血流量功能性反应的耦联作用可能受损。使用盐酸多奈哌齐片后,整个脑血流量全面增加,最明显的区域在额叶。
病理学研究表明,盐酸多奈哌齐片可减轻淀粉样蛋白的神经毒性作用。AD病理演变过程可能起始于淀粉样蛋白(Ap)的沉积而导致胶质细胞的激活,最终引起神经细胞的变性坏死。引起记忆的缺失和学习的障碍,在临床上表现为
老年痴呆症。基础研究表明,多奈哌齐临床给药浓度下可以减轻AD对小鼠嗜铬细胞瘤P12细胞的神经毒性作用。但这种作用可被烟碱受体拮抗剂美加明(10-5mol/L)$N筒箭毒碱(10.5mol/L)阻断,提示多奈哌齐的神经保护作用与烟碱受体有关。除了上述药理作用外,多奈哌齐可通过减轻氧化和能量代谢的障碍来降低H202对小鼠嗜铬细胞瘤P12细胞的毒性作用,明显增力HAD患者血小板中淀粉样前质蛋白(APP)的比例。