药代动力学研究目的是要揭示药物在体内动态变化的规律性,即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的经时过程。掌握这些规律,有助于了解药物作用的特点,进而指导临床制定合理的给药方案,提高用药的安全性和合理性。根据房室模型理论,安闲拉莫三嗪的动力学符合一级吸收和一级消除的一房室模型,其体内过程及相应药动学参数简述如下:
1.吸收
安闲拉莫三嗪在肠道内吸收迅速、完全,没有明显的首过效应,生物利用度达98%。口服给药后2 h左右(1.4-4.8 h)达到峰浓度,某些患者在4~6 h会出现双峰现象,这可能源于肝肠循环。稳态血药浓度在不同个体之间差异较大,但在同一个体,浓度的差异很小。饭后服用达峰时间稍延迟,但吸收程度不受影响。
2 .分布
安闲拉莫三嗪的血浆蛋白(以白蛋白为主)结合率为55% ,因此从血浆蛋白置换出来引起毒性的可能性极低。安闲拉莫三嗪能广泛分布于细胞内、外液,亦能透过血脑屏障和胎盘屏障,并能进入乳汁。我国癫痫患儿的平均v/F为1.46 L/kg 。
3 .代谢
安闲拉莫三嗪进人体内不经I相酶细胞色素P450酶代谢,Ⅱ相酶尿苷二磷酸葡醛酸转移酶(UGTs)被证实是安闲拉莫三嗪的代谢酶,主要参与的亚型是UGT1A4以及UGT2B7 。安闲拉莫三嗪存在自身诱导现象,但此作用有限,无明显的临床意义。由于安闲拉莫三嗪在癫痫患儿中多数主张联合其它抗癫痫药物(AEDs),所以其它AEDs对UGT的影响将会显著影响到安闲拉莫三嗪的体内过程。例如,丙戊酸能显著抑制UGT的活性,卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮则诱导UGT的活性,而奥卡西平、奥氮平等对UGT没有影响。
4 .排泄
安闲拉莫三嗪主要经肾脏随尿液排出,其中75%~90% 是以葡醛酸结合物的形式,原形不到10%,粪便排泄药物只占总剂量的2%。清除率(CL/F)和半衰期(T)不随剂量改变,但却随年龄或体重改变。通常12岁以下儿童的CL/F高于成年人,5岁以下儿童其值最高,所以儿童T也较成年人短。肝、肾功能障碍会显著延长安闲拉莫三嗪的消除半衰期,甚至可达60~100 h左右 。