一个蓝白黑相间的塑料分子模型,摆弄在药物化学博士柯卓生(Jotham W. Coe)的手里平添了几分魔力,他花费了近十年的时间才发明出这个叫伐尼克兰(Varenicline)的化学物质。第一次来到中国,他试图借助这个手中的小道具向这个烟草大国的公众解释,正是用伐尼克兰(Varenicline)制成的戒烟药畅沛可以让人摆脱烟瘾的烦恼。
柯卓生曾经有十年吸烟史,在读研究生学院的时候达到了顶峰,直到一次他在实验室完成几小时图像压缩工作后低头一看,六根骆驼牌香烟已经一气化为灰烬。“是该终止的时候了。”他决心一个月内戒烟,为了抵御住烟瘾的痛苦,他想出了一个奖惩机制:准备一个钱罐,每天晚上总结当天没有吸烟,就往钱罐里放点钱,看到钱在不断增长而得到心理满足。事实上并没有很多人具有这样顽强的意志力,在吸烟的人群中有四分之三都试图戒烟,而凭借个人意志戒除烟瘾的成功率仅是3%。柯卓生自己在30岁的时候也经历了一次反复,终于因为阑尾炎在医院休养而彻底远离了香烟。
据世界卫生组织发布的2008年全球烟草流行报告显示:目前烟草流行导致每年因吸烟而死亡的人数已高达540万人,这一数字将超过结核病、艾滋病毒/艾滋病和疟疾死亡人数的总和。如不立即采取措施:到2030年,年死亡人数将超过800万!而柯卓生也会告诉别人他家人的经历,他的父亲和叔叔因为吸烟,分别死于了肺气肿和肺癌。
发现之旅
但即使如此,柯卓生从事戒烟药的研究还是缘于一个意外的机会。1988年,柯卓生获得博士学位后加入辉瑞全球研发中心,开始在肿瘤学研究领域工作了6年时间,之后他加入中枢神经部门工作,主要从事抑郁症、精神分裂症、成瘾性行为治疗方法的研究。最初他被邀请到辉瑞戒烟药物研究团队,只是为了帮忙解决一个化学问题。随着研究的深入不断出现了令人振奋的结果,而柯卓生发现戒烟的研究反过来能帮助使更多人少得癌症,变成了一种动力。
人类使用烟草至少有I500年的历史。当哥伦布到达西印度群岛海滨,看到当地印第安人将干燥的烟叶卷成筒燃吸,此后迅速在欧洲大陆传播开来,人类开始普遍种植烟草。烟瘾如此顽固,并不是因为吸烟的历史漫长,而是在吸烟的时候吸入了的尼古丁令人们兴奋。当人们吞云吐雾的时候,香烟中的尼古丁一部分进入了大脑,刺激奖赏通路,尼古丁与受体结合会激活多巴胺的分泌,带来快感。这种愉悦感迫使人强化了吸烟的行为,以至于造成最后对烟草产生依赖。
如果憋气一分钟感受到的那种窒息感,就是吸烟者在不吸烟多巴胺释放量低的时候感觉状态,这时候他们需要赶快点上一支烟让多巴胺恢复高度释放,从而享受达到峰值的快感。如果一个人每天吸二十支烟,就好像反反复复把一个100瓦的灯泡点亮熄灭了二十次。而医学研究发明的尼古丁替代疗法的药物,希望通过其他的渠道提供尼古丁来弥补没有吸烟时尼古丁的不足,最后让吸烟者不会感到吸烟的渴求和戒断综合症症状,比如像尼古丁贴片、软糖、口香糖和鼻雾剂。但是在使用尼古丁贴剂的时候,这个吸烟点亮的灯泡饰处在变压状态的,不断调整中达到理想状态非常难,同时再吸烟仍然会感觉到快感。但是伐尼克兰服用后能够保持一个很好的控制水平,就好像点亮了40瓦的灯泡,即使在吸烟而感觉不到任何额外的愉悦感。此前适用于戒烟的另外一种药物Zyban, 服用的患者只有30%在12周后能够彻底戒掉香烟,而伐尼克兰的治疗者同期戒烟比率为45%。
寻找到能够从生理的角度阻断了香烟当中尼古丁的作用的化合物,是一个漫长的发现过程。辉瑞戒烟的研究中开始并不顺利,1996年柯卓生的老板告诉他放弃,但是他还没准备终止。他掉头重新研究多年前完成的和吗啡相关的化合物,发觉它和金雀花碱的结构相近,在一对碳环上含有一个氮原子。然后他发现玛里兰大学的研究者保罗•马祖茨(Paul Mazzochi )在17年前写的一份研究报告,提到如何在吗啡的分子中去掉一个氮原子而导致吗啡特性消失,同时使它像尼古丁一样具有毒性。
于是柯卓生去掉了氮原子,立刻出现了一系列有待测试的化合物,恰是辉瑞希望药物能够所起的特性。如何让这个基础结构成为能够作用于人的药物,花费了数月的过程,此后又花了8年时间在5千人身上做临床试验。这个过程就像是造房子,是一砖一瓦的累积过程。“有时候会变得失去耐心,一个实验结果足足要等18个月,而我们永远是在失败的边缘,不过每一步获得更好的结果让我们不断朝前进。”柯卓生说。其中最大的一个困难就是寻找部分激动剂,可以结合尼古丁受体的激动剂和拮抗剂非常多,找出两者之间部分的激动剂是最困难的。受了对自然界的植物研究成果的启发,最终找出了所需的部分的激动剂。之前从植物中提取每公斤要170万美元,而用合成的方式取得了重大的突破。
永远有多远
伐尼克兰的发明耗费了巨大的时间和财力人力,单纯伐尼克兰化合物的初期研发投入就是5亿美元 但畅沛这款戒烟药也给辉瑞带来了巨大的成功。2006年畅沛热销甚至震惊了辉瑞自己。2007年销售额达到了8亿8千3百万美元,在16个月中4百万烟民采用了花费350美元3个月的畅沛戒烟疗程。根据瑞士信贷第一波士顿(Credit Suisse First Boston)预测到2012年销售有望达到12亿美元。
除此之外,柯卓生还享受到了帮助别人戒烟的最美好的感受,他个人收到了数百封信件,辉瑞更是收到了上千封感谢信。他们希望让他知道这件事有多快乐。“你简直不知道你带来了什么,真是太棒了,我之前非常爱烟,我服药三天之后不再想烟了,这简直是难以相信的结果。现在75天了,没有再吸一根,谢谢。”这是一个有着40年吸烟史的60多岁妇女写给柯博士的信,之前她每天要吸两包烟。
但是收到的并不仅是赞美之声,辉瑞在过去的2007年一直受到了关于畅沛副作用报道的困扰。2008年5月美国联邦航空管理局表示他们将不再允许飞行员或者空管人员使用戒烟药畅沛,以避免其副作用威胁到航空安全。美国食品药品监督局(FDA)也在2008年底提出对于使用畅沛戒烟的警告可能升级,这基于他们收到一个非盈利的的安全组织的调查发现到道路交通事故中涉嫌这种戒烟药的服用者。该组织说基于政府的安全数据,今年第一个季度就有1001起严重的交通事故涉及到畅沛的使用者。
辉瑞公司并不认可这个调查数据,他们认为戒烟本身,停止对尼古丁的摄取本身就会导致一些症状和行为变化,比如失眠、焦虑和沮丧的情绪。但是这些负面质疑还是导致了畅沛经历了销售的下滑,2007年第三季度在美国的销售就比前一年同期下降了49%,而辉瑞也在2007年夏天撤销了在反对畅沛的主要媒体上的整个版面广告。而在2008年夏天NBC辉瑞投放了一个广告,一个中年妇女在对这镜头说:“早上6点半我抽一支烟,在上班的路上再抽一根”,在这个60秒的广告中有一个声音在探讨戒掉这个坏习惯的各种办法并且引导观众登陆Mytimetoquit.com.这个网站,而登陆这个网站的浏览者会发现一个关于畅沛的链接,网页关于这款戒烟药的信息也包括了其副作用的说明。
按着美国食品药物管理局的规定,如果一个广告没有直接提及药物名称,那么它也不必要包括对于副作用的解释基于昂贵的电视时间,例如礼来关于其治疗骨质疏松症的药Evista的60秒电视广告,就花了25秒列举可能造成诸如凝血、心衰等潜在危险。像 mytimetoquit.com 这样不示品牌的广告在制药业开始受到欢迎,使其可以直接对消费者进行促销。一个塞诺菲•安万特15秒的不示名广告推广一个名叫silenceyourrooster.com. 的网站,而访问者发现它是在促销赛诺菲•安万特的抗失眠药Ambien,广告之后的第一个星期网站的点击率高达40万次。
即使人们了解了新药的局限性,就像以往戒烟药疗效的持久性也没有达到理想状态,但是人们希望戒除烟瘾的愿望就像他们想吸烟的一年一样强烈,因此庞大的烟民也就造就了潜力无限的戒烟市场。世界上另一家制药公司诺华在去年也推出了尼古丁透皮贴剂“尼派”,以非香烟的形式提供部分但远低于原来从香烟中获得的尼古丁,从而减轻戒烟时的戒断症状。而畅沛的巨大市场成功也吸引着更多的制药企业尝试从化合物方面入手,寻求更加有效的口服戒烟药,而此外戒烟口香塘、戒烟牙膏等五花八门的衍生产品仍然会远远不断的投入这个戒烟市场。
这种戒烟的愿望不仅来自于个人,而是越来越成为一种全球化的趋势,这从客观上也让戒烟市场开始强过烟草业。目前全世界仅有5%的人口得到了全面无烟化立法的保护,而且各人口大国年轻女性中烟草使用率的不断上升是烟草流行发展过程中最严峻的趋势。世界卫生组织《世界卫生组织烟草控制框架公约》的150多个缔约国已达成了一项全球性的共识抗击烟草流行,通过六项有效控烟政策,在世界卫生组织框架公约基础上为世界各国提供了一个路线图。其中亚洲是烟草流行的区域,在强大的烟草文化下界戒严的成效并不明显。根据辉瑞针对亚洲吸烟者的一项调查报告显示,有87%的尝试通过意志力或者突然停止戒烟,而61%尝试通过减量的办法,22%尝试了尼古丁替代疗法,只有2%尝试了药物戒断。尽管类似畅沛这样的戒烟药提供了很大的帮助,但是人类的成瘾性是一个完敌,还没有什么完美药物能百分之百帮助人做到一切,除了药物,意志力和与医生配合的指导治疗同样重要。
新的医药研发永远在不断触探更多的可能性,就像在糖尿病领域上百万的糖尿病患者每天要8次刺破手指测试血糖,而目前一种更少疼痛的替代法可以通过植入一个小的探索片在体内,通过无线传导就可以每个一分钟读取一次血糖水平,并且连续工作3天不需要更换。而一种Clofarabine,专门治疗小儿白血病的药物,可能将促使肿瘤细胞能力重新正确复制DNA。人们无法想象未来生命科学的空间有多大,但是人们能够决定的是自身的意志。
柯卓生说不久前他刚完成了万米跑,如果当年他没有戒烟这是不可想象的,“不要等到政府政策限制你的那天再采取行动,戒烟是自己的事情,”他说,“戒烟可以让你更省钱,更健康,闻起来更好,还可以腾出手做很多事情。生命中十年时间意义是非常重大,那么多美妙的事情,你会发现参与其中比只能坐在旁边观看要享受得多。”