要】目的:探讨英夫利西单抗联合2种以上改变病情抗风湿药(DAMRDs)治疗难治性银屑病关节炎(PsA)的临床疗效与安全性。方法:本研究为开放性临床研究。选择2种及2种以上DMARDs治疗3个月以上无效的PsA患者,分别于0、2、6、14周(之后每间隔8周使用一次)静脉滴注英夫利西单抗(3 mg/kg),联合DMARDs治疗。以PsA疗效标准(PsARC)为主要疗效指标,修改的美国风湿病学会疗效标准提高20% 。(ARC20)为次要疗效指标,对关节病变进行评估,以银屑病皮损面积和严重性指数(PASI)提高50%、75%(PASI 50、PASI 75)为银屑病皮损疗效指标,对皮肤病变进行评估;并分析具体评价指标[包括压痛关节数、肿胀关节数、疼痛视觉模拟评分、患者总体评价(PGA)、医生总体评价、皮肤病生命质量指数(DLQI)、健康评估问卷(HAQ)]的变化。记录在整个观察过程中发生的所有不良反应。统计学方法采用χ2检验和重复测量数据的方差分析检验。结果:共21例患者纳入研究,21例患者全部完成14周的临床疗效评估,其中5例完成26~104周临床观察,2例进行了长达104周的临床观察。治疗14周时21例患者达到PsARC的比例分别为84%,达到ARC20的比例分别为77%,达到PASI 50改善的比例为76%,达到PASI 75改善的比例为86%。14周时患者压痛关节数、肿胀关节数、疼痛视觉模拟评分、PGA、医生总体评价、DLQI、HAQ均显著,低于基线水平(P<0.05),且与治疗前相比差异具有统计学意义。5例患者进行了26~104周随访观察,其中2例进行了长达104周的临床观察,4例患者病情平稳,1例患者于104周时皮疹与关节症状反复。最常见的不良反应为上呼吸道感染和皮肤及其附属器官的损害,其次是肝功能异常。结论:英夫利西单抗联合DMARDs治疗PsA有效、安全、可行。
银屑病关节炎(Psoriatic arthritis,PsA)除有典型的银屑病皮肤损害外,尚有外周或中轴关节侵蚀为主的关节炎症,部分患者出现难以控制、甚至残毁性关节炎,常导致残疾,严重影响患者的生活质量。国外研究显示英夫利西单抗(infliximab)对中度银屑病和PsA亦具有显著疗效,国内仅有个案报道,本研究旨在观察对改善病情抗风湿药(disease-modifying antirheumatic drugs,DMARDs)治疗无效的PsA患者联合英夫利西单抗的疗效和安全性。
1 对象与方法
1.1 病例的选择
本研究为开放性临床观察研究,所有患者来自2007年2月至2010年12月山西医科大学第二医院风湿免疫科门诊或住院患者,2种或2种以上DMARDs治疗3个月以上无效的21例PsA患者。使用DMARDs的具体方案:来氟米特+环磷酰胺10例,甲氨蝶呤+来氟米特5例,甲氨蝶呤+环磷酰胺4例,甲氨蝶呤+来氟米特+环磷酰胺2例。
1.2 入选标准
患者均满足Moll和Wright的PsA分类标准,不包括脓疱型、红皮型银屑病。排除标准:5年内曾有或现患恶性肿瘤;有慢性感染病史、近2个月有严重感染的病史或6个月内有过机会感染;当前患有活动性肝炎或有丙型肝炎病史者;人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者;有如淋巴瘤等淋巴增殖性疾病史者;有多发性硬化及其他中枢神经脱髓鞘疾病者;曾有或现患充血性心力衰竭者;有严重的、进行性的、未控制的肝、肾、血液、胃肠道、内分泌、心、肺、神经和脑等疾病;结核菌素纯蛋白衍生物(PDD)皮试阳性或(和)X线片显示肺部有感染的征象或与结核病患者有密切接触者。纳入研究者所用的治疗方案均征得患者的同意。
1.3 药物剂量和使用方法
给予静脉输注英夫利西单抗(商品名:类克),剂量为3mg/kg,溶于0.9%的氯化钠注射液250ml,输注时间≥2h,在0、2、6、14周及之后每隔8周输注1次;英夫利西单抗的治疗时间为平均27周(14~104周),其中5例患者随访时间超过24周(26~104周)。
合并用药:在治疗期间继续服用稳定剂量的非甾体抗炎药(NSAIDs)。继续使用原来的DMARDs联合方案,具体剂量为:甲氨蝶呤7~15mg/周,来氟米特10~20mg/d,环磷酰胺0.2~0.4g/(2~4)周。
1.4疗效评估
1.4.1 疗效评估参数:
在0、2、6、14周4个时间点分别评估压痛关节数、肿胀关节数、患者疼痛视觉模拟评分、患者的总体评价(PGA)、医生总体评价、银屑病皮损面积和严重性指数(PASI)、皮肤病生命质量指数(DLQI)、健康评估问卷(HAQ);实验室炎性指标:红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)。
1.4.2 疗效标准:
主要疗效标准采用PsA疗效标准(PsARC),定义为任何一个肿胀、压痛的关节,治疗后任何评估方法重新评价关节肿胀、压痛/疼痛程度,至少达到1分的改善,任何一个关节均无加重,并至少满足下述4项中的2项改善:医生总体评价、PGA、关节压痛评分、关节肿胀评分。次要疗效标准采用修改的美国风湿病学会疗效标准达到20%的改善(ACR20),即按照类风湿关节炎(RA)的ACR20来评估PsA的病情,具体评价的关节数除了用于RA评价的68个压痛关节和66个肿胀关节外,另增加8个远端趾间关节,即分别为76个压痛关节和74个肿胀关节。皮肤评价标准为达到PASI 50和PASI 75改善的患者比例,分别定义为PASI评分获得50%和75%的改善。
1.5 安全性评估
随时记录所有在观察期间发生的不良事件并判断这些不良事件与药物的因果关系。
1.6 统计学处理
采用SPSS 11.0统计软件,计量资料用x(-)±s描述,计数资料采用例数及百分数描述。计量资料的比较采用重复测量数据的方差分析检验,计数资料的比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 入选患者的临床资料
共有25例接受英夫利西单抗,21例完成了14周的临床观察,其中5例患者观察时间超过24周,4例由于经济原因未继续使用英夫利西单抗而失访,分别在治疗2周(6例)、6周(2例)后失访。21例完成14周临床观察的患者中,男性15例,女性6例;年龄24~65岁,平均年龄(43±11)岁;病程6个月~40年,平均(15±8)个月,关节炎时间(9±6)年,关节炎距皮损时间(8±6)年。21例患者全部进行了14周的临床疗效和安全性评估;其中5例观察时间超过24周的患者,平均治疗时机54周(26~104周),其中2例长达104周,在每次输注英夫利西单抗前进行了临床疗效和安全性的随访观察。
2.2 疗效评估
2.2.1 PsARC:治疗2周后,35%的患者达到PsARC;第6周时达到PsARC的比例迅速升高,延续至第14周时达到PsARC的比例高达84%。
2.2.2 ARC20:治疗2周后26%的患者达到ARC20。第6周时达到ARC20的比例迅速升高,并延续至第14周,达到ARC20的比例为77%。
2.2.3 达到PASI 50和PASI 75的比例:治疗2周后,32%的患者达到PASI 50改善,第6周时达到PASI 50 改善的比例迅速升高,达到PASI 50改善的比例均在76%。PASI 75的改善与PASI 50类似,自2周开始27%的患者达到75%改善。第6周时迅速升高,并延续至第14周,达到PASI 75改善的比例亦在68%以上。表明该治疗方案可减轻银屑病皮肤损害。
2.3 各项评价指标的变化
治疗2周时疼痛视觉模拟评分、医生评价显著低于基线水平;6周时压痛关节数、肿胀关节数、PGA、PASI、DLQI、HAQ、ESR、CRP均显著下降;14周时各项评价指标均显著低于基线水平,差异有统计学意义(P值均<0.05)。
2.4 随访观察
5例治疗时机超过24周的患者,男性3例,女性2例;年龄37~56岁,平均(47±4)岁;病程15~40年,平均(21±7)年。治疗时间26~104周,平均54周,其中3例治疗时间为26~54周,2例(男性1例,女性1例)为104周。均在英夫利西单抗治疗前进行临床疗效和安全性评估。4例患者在治疗观察期间皮疹与关节炎症均无反复,1例男性患者在英夫利西单抗治疗14周时,皮疹和关节炎症状完全消失,继续原方案治疗54周后,将英夫利西单抗减量为0.1/8周,环磷酰胺使用间隔时间由开始0.4g/2~3周延长为0.4g/4周,随访至104周时病情反复,头部出现新的皮疹,左手第3近端指关节、右手第2近端指关节、右腕关节再次肿痛,再次将英夫利西单抗加量到3mg/kg,环磷酰胺使用间隔缩短为0.4g/3周治疗1周后患者皮肤及关节症状明显好转。
2.5 安全性评价
在为期14周的临床观察过程中,7例患者(33%)发生了15例次与治疗相关的不良事件,最常见的是上呼吸道感染(17%),其中发热(10%)、咽痛(4%)、咳嗽(3%);皮肤及其附属器官的损害(10%),其中皮肤红肿(6%)、瘙痒(4%);其次是肝功能异常(3%),表现为天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)的轻度升高,均在参考值的2倍以内。对症治疗后好转,无需停药,在观察结束时均恢复正常。5例随访患者中1例出现注射部位片状红肿及瘙痒,未予特殊处理后消失,未影响疗效,1例使用英夫利西单抗1年的患者出现2次上呼吸道感染,均表现为发热,1例患者出现了肝酶的轻度升高,在正常值的2倍以内,分别愈抗感染及保肝治疗对症治疗后,症状好转,未影响治疗。
3 讨论
研究发现淋巴细胞浸润与大量细胞因子、黏附分子之间的连锁放大效应在银屑病皮损及关节炎中起着重要作用,如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1等。目前临床常用药物包括甲氨蝶呤、来氟米特等,甲氨蝶呤通过与叶酸竞争性结合二氢叶酸还原酶而阻碍快速增生的表皮细胞合成DNA,抑制T细胞和B细胞以及细胞因子的分泌,控制PsA患者的皮损及关节症状;来氟米特可优先抑制T细胞的激活和增殖,基于PsA的发病机制为T细胞过度活化和增殖,控制PsA患者的皮损及关节症状。但仍有部分患者对传统治疗反应不佳,而使皮损迁延不愈,逐渐出现关节畸形。我们为期24周的甲氨蝶呤联合来氟米特治疗PsA的临床研究亦证实甲氨蝶呤联合来氟米特尽管可使多数PsA患者的皮疹与关节症状缓解,但仍有部分患者无效。
研究显示英夫利西单抗可以显著改善AS、RA的临床症状,而且可以阻止RA患者的放射学进展,甚至停药后部分患者仍可以维持临床缓解。IMPACT研究证实了英夫利西单抗不仅可以改善对DMARDs疗效不佳的PsA患者的关节和皮肤症状,并且亦可以阻止其放射学进展。Xie等报道2例PsA患者,均使用DMARDs无效,其中1例为29岁女性患者,以外周关节受累为主,加用英夫利西单抗治疗后,皮损及关节症状明显好转,且患者视觉疼痛模拟评分(VAS)、DAS 28、HAQ较前明显下降。另1例43岁男性患者,以中轴关节受累为主,使用甲氨蝶呤及重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗后,皮损及关节症状加重,换为英夫利西单抗联合甲氨蝶呤治疗后,皮损及关节症状明显好转,患者的强直性脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI)、强直性脊柱炎功能指数(BASFI)较治疗前明显下降。表明英夫利西单抗对DMARDs疗效不佳的国内PsA患者同样有效。
我们对21例的DMARDs治疗无效的患者14周临床观察显示在加用英夫利西单抗2周时,35%的患者达到PsARC,26%的患者达到ACR20,32%的患者达到PASI 50,说明英夫利西单抗可迅速有效地改善难治性的PsA患者的皮肤及关节症状;14周时,84%的患者达到PsARC,77%的患者达到ACR20,76%的患者达到PASI 50,达到PASI 75改善的比例亦达到68%以上,且压痛关节数、肿胀关节数、疼痛视觉模拟评分、PGA、医生总体评价、PASI、DLQI、HAQ、ESR、CRP等均有明显改善,说明英夫利西单抗对难治性的PsA患者有良好的疗效。国外的同类研究显示,,在14周时,75%的患者达到PsARC,达到ACR改善20%(ACR20)者占65%,达到PASI 50者占73%,达到PASI 75者占68%。略低于我们的研究结果。在本研究中联合使用2种或2种以上的DMARDs,国外只研究联合甲氨蝶呤,可能与此有关。有待进一步扩大样本量进行研究。
其中5例患治疗时间超过24周的患者,在随访观察期间,仅1例患者于治疗2年后在英夫利西单抗和环磷酰胺减量过程中病情反复,再次调整剂量后症状重新得到控制。提示英夫利西单抗长期治疗可以控制难治性PsA患者病情,但何时停用英夫利西单抗,何时减量等问题尚需进一步研究。
本研究中33%的患者发生与治疗相关的不良反应,最常见的是上呼吸道感染和皮肤及其附属器官的损害,其次是肝功能异常。经对症治疗后好转,无需停药,与国外的报道相似。
以上文章来源:《中华风湿病学杂志》2011年11月 第15卷 第11期 作者:张成强 张改连 张莉芸 李小峰 代红蕾 李芳 温鸿雁 马丽辉(759-762)