类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)表现为关节肿胀、疼痛和剂型性破坏。20世纪50年代和60年代中期,国外学者研究提示,糖皮质激素(glucocorticoid,GC)为一类可能改变RA病情的药物。但是,由于早期研究未能回答GC是否减少关节破坏,加之又过分夸大其不良反应,以及主要的风湿病科教书劝告人们不要长期用这类药物治疗RA,致使医患对GC都惧而远之。尽管如此,一些研究发现,美国和欧洲的医生治疗关节炎患者,大多数用GC。如瑞士的一项调查显示,在约5.8万RA患者中,2.9万接受了GC;德国一调查称,在7337例RA患者中持续用GC多年者占56%。英国近20年来,RA患者长期口服GC的处方量已经增至34%,其原因可能与小剂量GC联用其他改变病情抗风湿药物(disease-modifying anirheumatic drugs,DMARDs)使患者获得更好的临床和X线转归有关。
公开的意见和临床实践之间的差异说明,需要对GC在RA的作用和地位进行再评价,尤其在大量生物试剂(biologic agent)进行临床的今天。我国缺乏这类研究,而今年国外学者做了大量的工作,我们应予以正视和借鉴。
1 GC对早期RA(ERA)兼有改善临床表现和抑制关节X线进展的作用
1.1 GC对RA的关节损伤有独立抑制功能:Everdingen等对81例未经治疗的早期活动性RA进行随机双盲对照实验,为期2年。分别以波尼松10mg/d(41例)及安慰剂(40例)处理,并对临床和双手X线片进行评价。6个月后柳氮黄吡啶2.0mg/d可作为补救药。结果显示6个月的临床改善指标在波尼松组明显多于安慰剂组;6个月后除握力和28个关节评分前组仍由于后组,其他指标无差异,X线总平均评分(含关节间隙狭隘和糜烂)在基线时两组差异无统计学意义,6个月后波尼松组的进展明显少于安慰剂组。从基线到12个月的平均X线评分在波尼松组为8±13及在安慰剂组为15±15(P=0.008),到24个月时两组分别为16±23和29±26(P=0.007)。X线总平均评分在12个月时两组分别为19±19及30±28(P=0.04),在24个月时分别为27±28及44±37(P=0.02)。资料首次证实,波尼松10mg/d对未经治疗的的ERA既能改善临床症状(尤其头6个月)又能有力地抑制关节X线病变进展,可以确定GC对RA的关节损伤有独立改变病情功能。
1.2 小剂量波尼松龙减少RA X线测定的疾病进展率:Kirwan研究了波尼松龙7.5mg/d与安慰剂(均添加其他相当的抗风湿药)对病程<2年的成人活动性RA关节破坏的影响。纳入128例。完成2年临床及X线片观察指标者106例。2年后,Larsen评分平均平均增加在波尼松龙组为0.72U(提示变化极小),而在安慰剂组为5.37U(提示明显关节破坏)(P=0.004)。106例的212个手中,147个(69.3%)在基线时无糜烂。2年后,波尼松龙组68个无糜烂手的15个(22.1%),及安慰剂组79个无糜烂手的36个(45.6%)出现糜烂(P=0.007)。另外3个月的关节痛和失能,及6、12和15个月的失能评分在波尼松龙组的减少均大于安慰剂组。提示,早期活动性RA患者波尼松龙7.5mg/d治疗2年明显减少X线测定的疾病进展率。
1.3 极小剂量波尼松龙阻止ERA关节X线进展:Wassenberg等以多中心双盲法,对波尼松龙5mg/d与安慰剂(均并用金制剂或甲氨蝶呤)治疗2年的ERA患者的X线影响进行评价。在基线、6、12和24个月分别拍手和足X线片,按Ratingen评分。5年后纳入192例,最终72例符合发现条件。结果,关节糜烂在头6个月在安慰剂组明显增加,以后亦增。如基线时,X线正常者在波尼松龙组占27例及在安慰剂组占24例;追访中出现糜烂者在两组分别占7例(25.9%)和14例(63.6%)(P=0.011)。关节间隙狭隘评分显示没在头6个月波尼松龙组明显低于安慰剂组(P=0.036),但在12和24个月则无区别(P=0.063和0.133)。该研究首次证实,以极小剂量波尼松龙并用DMARDs明显阻止ERA在低危期的X线进展,也支持GC可作为搭桥治疗至DMARDs其作用。
1.4 GC对ERA的关节X线抑制作用可持续至停用后:Jacobs等以盲法对原2年研究结果后的原波尼松龙组24例(60%)及原安慰剂组28例(68%)患者,进行长达3年的手和足关节X线病变追踪观察。原波尼松组的患者停用或减量该品,原安慰剂组2例加波尼松,两组并用的DMARDs相当。结果在3年持续随访中,,与安慰剂组对比,原波尼松组的X线评分明显较少进展,以及其关节损伤的进展率未显示增加。提示ERA患者用波尼松10mg/d治疗2年对X线损伤的抑制作用可持续至停药后。
1.5 波尼松改善ERA临床和超声缓解率:近期对RA的影像以及证明,临床缓解患者观察到的结构性进展,可以用磁共振成像(MRI)或超声测定的持续存在的亚临床滑膜炎踪迹解释,尤其证实多普勒超声是测定RA亚临床炎症的一种有效和可靠的方法。
Montecucco等对ERA患者以波尼松6.25mg/d联合甲氨蝶呤,进行为期1年的临床及双手超声对比观察。在基线、6和12个月分别对每个关节的多普勒滑膜炎作出评分。两组各纳入110例,联合组完成96例,单一祖完成90例。达到临床缓解者(DAS28<2.6)联合组明显高于单一祖,分别为43例(44.8%)和25例(27.8%)(P=0.02)。同样达到多普勒阴性的概率在两组分别为67例(69.8%)和48例(53.3%)(P=0.04)。临床和超声均达缓解者分别占34例(33.5%)和14例(15.9%)(P=0.01)。结果显示,对ERA以小剂量波尼松联合甲氨蝶呤治疗1年,可较快及较好的控制疾病活动,并具有较高的临床缓解和多普勒征象阴性率。基于GC控制RA较深层炎症作用的证据,有理由建议应将这种处理方法作为处理早期疾病的策略。
1.6 DMARDs、GC及BA对RA X线进展的作用相似:近十余年,许多有效但昂贵的BA已用于治疗RA,它们应作为二线药物,但在临床炎症中它们一直被用于从未接受过DMARDs治疗的患者,甚至有些指南将它们推荐作为怀疑预后不佳患者的首选。BA已经增加了对经济的挑战,因此,保护价廉有效的老药的成分功绩是必要的。为此,Graudal和Jurgens对一种与几种DMARDs、GC及BA对RA患者关节破坏的作用是否存在差异进行了研究。调查指标为几类药物对年X线进展率的百分比(percentage of the annual radiographic progression rate,PARPR)。作者们从70个验证资料归纳为21个荟萃分析显示:与安慰剂对比,PARPR在单个DMARDs组<0.65%,及在GC组<0.54%(P=0.00001);与一种DMARDs对比,PARPR在联合DMARDs组<0.62%,及在BA联合甲氨蝶呤组<0.61%(P=0.001);2种DMARDs联合GC(下台阶法)的作用于BA联合甲氨蝶呤的作用无区别(P=0.44)。结果证实,以DMARDs、GC、BA及联合治疗1年明显减少X线进展。直接对比BA联合甲氨蝶呤及2种DMARDs联合GC的结果未见差异。故推荐DMARDs是治疗RA的第一选择仍然有效,BA仍应保留给对DMARDs无效的RA患者。
1.7 甲氨蝶呤联合GC对ERA的紧控策略:已知甲氨蝶呤是一支药物,因为它在RA治疗药物中最普遍、便宜、有效、生效快和耐受性好,并可缓解关节损伤的DMARDs,它能以相对宽的剂量(每周2.5~25mg)口服或皮下注射,应用方便,结合甲氨蝶呤及GC的特性,Bakker等对RA进行紧控策略(tight control strategy)治疗,即在诊断后即启用甲氨蝶呤时就联用波尼松10mg/d,观察是否增加疗效。以前瞻性、随机、双盲、多中心观察X线糜烂关节病变及其他临床指标。纳入病程<1年的ERA236例,完成2年观察的病例在甲氨蝶呤+波尼松组(A组)及甲氨蝶呤+安慰剂组(B组)85例。结果:2年后,糜烂关节病变在A组有限并明显低于B组(P=0.022);糜烂评分在A组的78%及B组的67%患者仍无糜烂;原有糜烂的患者中糜烂评分B组高于A组。其他疾病活动指标的改善A组均多于B组(P均<0.001),而且A组比B组显效快,尤其在第一个月。提示,GC本身就是强DMARDs,在疾病早期联合标准DMARDs的紧控策略,可迅速控制症状,减少糜烂性关节进展,及改善预后。GC联合DMARDs的治疗应作为RA治疗的金标准。
1.8 用GC处理RA的当代证据:2010年欧洲抗风湿联盟一专题组在系统复习文献的基础上,对RA的处理提出推荐,发病了以“以GC处理RA的当代证据”,其结论性内容为:有成分的证据显示GC作为搭桥治疗是有效的;GC加到标准合成的单一或几种DMARDs产生的临床疗效和抑制X线进展的作用可延长几年;在ERA以小剂量GCs(<7.5mg/d)加DMARDs可减少X线进展;在慢性RA GC(直到15 mg/d)可改善疾病活动性;以及适当时间用GC可缩短晨僵。为避免临床复发,最好的减药策略应当缓慢。总之,GC无论作为单一在,或与一种或几种DMARDs联合治疗,对缓慢症状和体征及抑制X线进展都是有效的。看来GC是治疗RA的基石。
2、把握机遇,成事在医生之手
自从1989年Wilske和Healey发表了逆转金字塔方案(下台阶概念)的重要评论以来,对RA早期和积极治疗观念已经成为主导范例。这一途径的基本理论是基于对大多数RA破坏性极大的不良后果的更好了解,对抗风险药物伴发的潜在毒性更实际和正确认识,以及从逻辑上看对不可逆转的损伤必须在它发生之前予以预防。通过对比观察和纵观研究使金字塔方案得到支持。
一个相关的概念是基于窗,它提示类似早期癌,早期RA有较少量的“病变细胞”,对其及时治疗更易起反应。在此时期积极治疗比晚期同样治疗更有可能取得成功。一个可判断结局的指标-X线损伤,它与真正结局密切相关。因此改变RA预后的最有效方法,是在关节X线未受损伤之前的这个有利机遇期开始积极治疗,充分控制疾病活动并应维持较长时间。
如何抓住和利用RA早期的机遇期?笔者认为,在临床上最重要的环节是,医生必须对患者的关节不适进行认真询问和检查。笔者已见许多被误诊的ERA,其原因多为接诊医生见物不见人,只看化验单不看患者的关节,导致贻误最佳治疗时期。可见,RA患者的早诊断、早治疗及与预后相关的后果握在医生之手。
3、小剂量GC的耐受性好,无须因噎废食
GC吧不良反应包括,体重增加、增高血压和血糖水平、骨质疏松、感染、消化道溃疡、骨折、青光眼及白内障等危险,其危害随剂量增大而增加。但以小剂量GC治疗的RA患者中被发现耐受性好。如研究中显示,与安慰剂对比,波尼松10mg/d组中除了体重和血糖水平增加较显著,其他如骨质疏松、新骨折、血压升高及感染等不良反应与安慰剂组无明显区别。
又如,GC和糖尿病的关系,至少有3种不同结论。对RA的一研究称,与不同GC对比,使用者的30%增加糖尿病危险;另一研究则发现,与未用GC的RA对比,用GC治疗者的胰岛素敏感性和B细胞功能之间无关联;第三个资料显示,与未用GC者对比,GC治疗累积量增加的患者有降低的糖尿病发生率。有1例RA,使用波尼松<5mg/d,维持25年,病情改善,只有轻度高血压和糖尿病。由此可见,临床医生既要借鉴他人有价值的资料,更要重视患者的个体差异,也应结合自己的实践经验为患者选择最合适的治疗,既不人云亦云,也不因噎废食。
4、GC联合DMARD应成为早期RA治疗的金标准
GC自首次用于治疗RA以来已经走过60余年,其本身是强DMARDs,也是新诊断的活动性RA联合治疗的一个基本成员。它们能迅速控制症状、体征和X线进展,减少关节破坏率,并延续至停用后。已经有证据证明,GC联合DMARDs治疗ERA的疗效与生物制剂联合甲氨蝶呤相当。近年,国外学者呼吁,GC联合DMARDs的方案应作为生物制剂的首选和金标准,生物制剂应保留给对联合DMARDs难以控制的患者。我国绝大多数RA患者收入不高,他们根本无力支付GC联合DMARDs疗效相当当价格比其高几十倍的生物制剂治疗费用。作为发展中大国的我国医生应当慎重选择。