患者女,50岁。16年前起全身多处大、小关节肿痛,外院查红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)升高。类风湿因子(RF)阳性不详,确诊为“类风湿关节炎(RA)”。13年前起服用波尼松30mg/d,甲氨蝶呤15mg/周。关节肿痛有所减轻,维持波尼松20mg/d,甲氨蝶呤7.5mg/周。7年前起关节肿痛症状加重,左下肢出现斑疹,搔抓后破烂并形成溃疡,逐渐扩大。外院行局部皮肤活检,病理示“局部溃疡形成,其下方可见坏死组织,真皮血管壁增厚,部分管壁纤维素样变性,血管周围淋巴细胞、组织细胞及浆细胞浸润,可见核尘,皮下脂肪组织中可见淋巴细胞、组织细胞及浆细胞浸润”。外院考虑合并皮肤血管炎,将波尼松加量至65mg/d (1mg.k . ),甲氨蝶呤加量至15mg/周,局部伤口换药。关节症状较前减轻,但左下肢溃疡逐渐扩大。6个月前右下肢皮肤亦出现类似斑疹,发红、变硬,有触痛。入院时服用波尼松25mg/d,甲氨蝶呤7.5mg/周,长期服用布洛芬缓解胶囊0.6g/d止痛。
既往史:抑郁症6年,目前服用盐酸氟西汀20mg/d治疗。否认糖尿病、高血压、心脏病等病史。
入院时专科查体:双手、足均肿胀。双侧颞颌关节、肩关节、胸锁关节、肘关节、腕关节、掌指关节、近端和远端指间关节、髋关节、膝关节、蜾关节、石趾关节、趾间关节压痛,右腕关节、双手掌指关节、指间关节、右手2~4远端指间关节及左手2、3远端指间关节及双蜾关节肿胀,双侧小腿至足部皮肤暗红色斑疹、触诊较硬、皮温升高,左下肢皮肤破溃,溃疡面积13.0cm×9.5cm。
实验室检查:血常规、肝功能、肾功能正常。ESR 40mm/1h,CRP30.1mh/L,RF511U/ml,抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体>200U/ml。结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验阴性,结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)阴性,胸部X线片未见异常。溃疡面涂片找细菌、真菌和分支杆菌均阴性。病原学培养阴性。
辅助检查:杆菌超声提示双腕关节和多出掌指关节、近端指间关节均可见滑膜炎,多普勒血流3级(Sukudlarek分级),多出骨侵蚀。
入院后诊断为RA,28个关节疾病活动度(DAS28)评分为8.31,处于重度活动期,合并皮肤血管炎。将甲氨蝶呤逐渐加量至15mg/周,加用阿达木单抗40mg/隔周。下肢溃疡处烧伤科予清创、扩创,间断换药。波尼松逐渐减量至10mg/d,停用布洛芬缓解胶囊。患者关节肿、痛症状明显好转,1周后复查ESR、CRP均下降并维持正常水平。8周后DAS28评分降至4.4,复查关节超声提示双腕和掌指关节滑膜炎均较前减轻,多普勒血流减少至2级。右下肢皮疹颜色变暗,皮温下降。左下肢溃疡面积缩小至10.0cm×9.5cm,创面血供丰富。治疗中未出现不良反应。继续应用阿达木单抗40mg/隔周,MTX 15mg/周。出院后随访观察。
讨论 RA是一种以慢性、进行性关节炎症和骨质破坏为特征的自身免疫疾病,炎症者可导致关节畸形和功能丧失。RA也能出现关节以外的血管炎性病变,类风湿血管炎(rheumatoid vasculitis,RV)主要累及中等大小管径的肌性动脉,引起血管壁坏死、阻塞和靶器官的缺血性病变。RV主要出现在病程长、疾病活动度高和RF滴度高的RA患者中,可累及神经、心脏、眼部、肺脏、肾脏、消化等多个器官或系统,其中90%表现为皮肤血管炎。典型的皮肤血管炎表现为下肢溃疡,一般出现在外蜾或内蜾部,病理表现为中等动脉的坏死性血管炎。
RV的治疗多借鉴其他系统性血管炎,如韦格纳肉芽肿病、结节性多动脉炎的方案。下肢溃疡的一般处理包括,0.9%氯化钠注射液敷去除焦茄;动脉循环正常时,可予以绷带或弹力袜加压促进静脉回流;溃疡面渗出较多时,使用闭合性水胶体或含藻酸钙的敷料。对于深在的下肢溃疡或合并系统性血管炎表现的情况,目前尚无安慰剂对照的循证医院研究,普通的共识认为应尽快抑制血管的炎性反应,诱导缓解。治疗上可使用大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂。重症患者甚至可以使用甲波尼龙1g/d冲击1~3d,序贯1mg. k . 波尼松(等效剂量)口服,在病情稳定的情况下快速减量。环磷酰胺(CTX)是最常与激素联用的免疫抑制剂,有许多观察性研究已经证实其疗效。其他科选用的免疫抑制剂还有硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等,但疗效尚不肯定。
肿瘤坏死因子(TNF- )抑制剂通过阻断TNF- 信号路快速有效的控制滑膜炎症。由于上市时间短,仅有小宗的病理报告证实其对难治性RA的皮肤和其他系统血管炎的疗效。文献报道1例RA合并下肢溃疡的患者经近2年的激素和环磷酰胺治疗后溃疡仍未愈合,后因发生严重的白细胞减少停用环磷酰胺换用英夫利西单抗治疗,第0、2、6、每8周静脉输注,剂量为3mg/kg,9个月后完全愈合。也有病例报告应用阿达木单抗40mg/隔周联合甲氨蝶呤20mg/周,6个月后成功治愈RA患者下肢至12cm×8cm大小的溃疡。但是应用英夫利西单抗和阿达木单抗都有停药4~6周后溃疡再度复发的报道。国内尚无生物制剂治疗皮肤血管炎尤其是下肢溃疡的报道。
值得关注的是,在应用治疗RA的过程中会出现药物诱发血管炎的不良反应,许多病理表现为皮肤白细胞破碎性血管炎。国内应用TNF- 抑制剂的RA患者往往病程较长,病情活动度较高,因此临床医生应注意鉴别皮肤血管炎的病因是由RA本身还是药物所致。本例病程长,曾经使用大剂量激素联合甲氨蝶呤治疗,并长期局部换药,疾病活动度仍高,下肢溃疡无好转且持续恶化,应用阿达木单抗治疗8周后关节症状快速改善,下肢溃疡也明显好转,提示阿达木单抗对RA炎症和皮肤血管炎同样有效,可以作为难治性RV的用药选择,后续的疗效和不良反应仍需密切监测。