中国医科大学附属盛京医院感染科 窦晓光
慢性乙型肝炎(乙肝)是我国发病率高、危害严重的传染病之一,若得不到正确的治疗,最终的结果均将发展为
肝硬化和肝细胞癌。目前在我国尽管人群总的HBsAg携带率已经降至7.18%,但20岁以上的成年人中,HBsAg的平均携带率仍高达10%左右,在这些人群中有相当一部分是育龄期妇女。
HBV的传播途径包括母婴传播(围生期)、经血液传播(不安全注射)和性传播。后两种传播途径主要导致成人和年长儿间HBV的传播,感染后发生慢性状态或发展成慢性乙型的比例非常低(﹥5岁的﹤10%,1~5岁的20~25%),而母婴传播主要感染新生儿或婴幼儿,他们中间﹥80%的人 成为慢性HBV感染者。因此,HBV母婴传播阻断问题一直是我们面临严重挑战。
母婴传播主要途径主要有三个:(1)宫内感染:主要发生于妊娠晚期,其机制可能涉及到妊娠晚期胎盘老化受损,孕母血流中的病毒突破胎盘屏障进入胎儿血循环。有学者报道,HBV感染胎盘后,胎盘组织科出血纤维坏死、绒毛血管增生等病理变化,使胎盘屏障受损。(2)产时感染:指分娩过程中新生儿暴露于含HBV的母血或分泌物。这是最主要的传播方式。(3)接触感染:新生儿出生后与患者密切接触。
HBV是否可以可以造成宫内感染?宫内感染时免疫阻断失败的关系如何?首先我们知道HBV病毒颗粒仅有42nm,可自由通过胎盘,造成HBV的宫内传播,但是宫内传播部一定导致宫内感染。宫内传播指的是HBV在宫内通过胎盘进入到胎儿体内,新生儿出生后,在新生儿血循环中可以检测到HBV-DNA及其相应的抗原和抗体的存在,通常病毒仅在新生儿的血液循环内存在3月左右,不能造成慢性HBV感染。而宫内感染指的是HBV在胎儿内定位并复制,新生儿成为慢性HBV感染者。HBV在组织内的定位和复制是诊断宫内感染的依据。绝大多数HBV阳性孕妇在妊娠期间所致的多为宫内传播,而非宫内感染,这也使在分娩后用疫苗和HBIG联合免疫阻断母婴传播成为可能。仅仅有少数宫内已经感染了HBV的胎儿,即使生后24小时之内进行免疫阻断,仍然不能获得成功。
母婴传播阻断工作从90年代初已经开始,当初对于HBsAg的母亲仅仅应用乙肝血源疫苗进行阻断,﹥85%都获得了成功。我科1988~1992年共对1392名HBsAg阳性孕妇进行血源疫苗阻断,成功率高达91.2%,由于当时不能查HBV-DNA,这些孕妇中也包括一些非活动的HBsAg携带者。那么现阶段为什么要重提母婴的传播阻断问题?一方面近期大量文献包括了关于联合免疫阻断的方面的研究,另一方面对于妊娠末期的孕妇口服抗病毒药物阻断或应用HBIG提高阻断成功率的研究质疑较多。那么作为一名专业的传染病或
肝病工作者面对母婴传播阻断我们不禁要问下列问题:
1、 HBV母婴垂直传播能够被有效地地阻断吗?
2、 乙肝疫苗和HBIG联合阻断HBV母婴传播的成功率是多少?
3、 HBV阳性母亲母乳喂养可以增加新生儿感染的机会吗?
4、 孕妇妊娠后3月注射HBIG能提高新生儿HBV母婴传播率吗?
5、 高病毒载量的孕妇在妊娠后3月口服抗病毒药物能够降低传播的风险吗?
6、 孕妇HBV携带状态口服抗病毒药物(LAV和Ldt)的病毒学应答率高于一般人群吗?
7、 口服的抗病毒药物对于高病毒载量的处于免疫耐受期的孕妇的有效率是多少?在六周之内是否可以将病毒降至﹤4log?
要想回答这些问题,首先看一下各国指南的建议:
我国《慢性乙肝防治指南》推荐的方法:乙肝疫苗和HBIG联合免疫阻断。具体方法为新生儿出生24小时内尽早注射HBIG,最好在出生后12小时内,越早越好,剂量>100IU,同时在不同部位接种10微克重组酵母或20微克中国仓鼠目卵母细胞乙肝疫苗,可以达到95%以上的成功率。
2009年欧洲肝病学会指南指出:对于妊娠终末期的HBsAg+,HBV-DNA>=107IU/ml,采用LAV联合HBIG和乙肝疫苗,可以降低宫内和围生期HBV感染,也可以考虑应用TDF。
2010我国指南 共识:
1、 母婴传播史导致慢性肝炎的主要原因
2、 当孕妇ALT升高,DNA阳性时应尽早抗病毒治疗,目的防治肝炎发作导致肝功能失代偿,同时也可以降低母婴垂直传播。
3、 处于免疫耐受期的孕妇与其他免疫耐受期人群一样,原则上不必抗病毒治疗。
4、 第一胎联合阻断失败的孕妇在怀孕时应及早抗病毒治疗。
5、 肝炎活动的孕妇,孕3月后可开始抗病毒治疗更安全。
6、 孕妇抗病毒药物选择:
拉米夫定、
替比夫定或
替诺福韦。
7、 孕妇ALT正常,DNA>=107IU/ml,可以在怀孕晚期口服抗病毒药物,如果病毒可以被抑制,感染的机会将会降低。
8、 母亲DNA<108copy/ml联合免疫可以全部阻断成功。
争议:
1、 母乳喂养是否安全?
母乳喂养是否安全?研究发现HBeAg阳性母亲,多数母乳中可以查到乙肝病毒DNA,理论上推测病毒可能通过婴儿破损的口腔或消化道粘膜进入体内,从而可能引起小孩被感染,因此认为母乳有危险,反对母乳喂养。然而,也有不少临床的研究却发现即使母乳中可以查到乙肝病毒,但实际上并没有引起新生儿感染,主张母乳喂养。目前公认的是可以母乳喂养。
指南建议:经过规范的联合免疫后,可以母乳喂养。
2、 怀孕后期注射HBIG可以提高阻断的成功率吗?
在我国以妇产科医生和妇幼保健人员为主的医务工作者经研究认为注射HBIG可以减少母婴传播的机会,因此主张在孕后期注射HBIG。然而文献报告的均为我国的研究,且缺乏随机对照的研究,加之世界卫生组织及我国卫生部也都没有建议用上述方法预防HBV的母婴传播。另一方面妊娠妇女即使应用HBIG是否可以中和病毒?是否会导致HBV免疫逃逸株的产生?如果该免疫逃逸株在人群中传播,现在的乙肝疫苗就无法发挥预防作用?因此,不建议孕妇注射HBIG来阻断。
3、 孕妇是否可以通过用药来预防乙肝的母婴传播?
高病毒载量的孕妇口服LAV等抗病毒药物是否更提高阻断的成功率尚有争议,但阻断失败者均为高病毒载量的孕妇这一点已经成为共识,接下来的问题是HBsAg+的孕妇有多少DNA+?其中多少高病毒载量的?高病毒载量的孕妇口服LAV能在1月的时间内将病毒降至低水平吗?停药后会给孕妇带来疾病发作的风险吗?孕妇发生耐药的风险会增加吗?会给后续治疗带来困难吗?
我国第四军医大学邵教授,2011年(J Med Virol,2011,83(5):791-5)报告了214例母亲HBsAg阳性,新生儿联合阻断失败率为4.7%(10/214),失败的母亲DNA均为高水平。美国CDC的调查表明,由于治疗的医生不同(肝病、传染病、妇产科医生、儿科医生)对于HBsAg阳性的额孕妇的处理意见不同,共识是两盒免疫阻断,同时有给抗病毒药物的,有知道哺乳的。
美国加州Natalie H报告(Curr Hepat Rep.2010,9(4):197-204),如果不阻断,90%的HBsAg+母亲所生的新生儿可以感染HBV,而儿童会降至20~30%,成人仅仅<5%。母婴传播主要发生在产时,因为可以在生后被阻断。阻断的失败率3~7%,失败的主要原因是孕妇高病毒载量>108log/ml,是否给予抗病毒治疗尚未达到共识。
我国研究徐为民的多中心、随机、安慰剂对照研究,150例符合高病毒载量>1000MEQ/ml,1MEG=106copies,在联合免疫阻断的基础上,56例26~30周开始口服LAV,59做对照。结果生后52周婴儿HBsAg,HBsAb、DNA在LAV
和安慰剂组分别为18%、84%、20%;39%、46%、61%。结论LAV可阻断高病毒载量母婴传播。问题主要是脱落的病例太多,治疗组13%,对照组31%,失访的病例均记为无效,就不具有权威性power=53%,HBsAb产生率太低,是否注射了2、3针疫苗?DNA下降快,4周从2220±1610.9降到41.7±177;有效可能与ALT有关,0.4~5.3XULN荷兰Yanssen在2003年报告对于HBV-DNA>1.2X109log/ml的孕妇,在最后1月口服LAV,8例中有1例阻断失败(12.5%),未服药组28%失败(7/25),但例数较少。J Viral Hepat,2003,10(4):294-7。
2009年澳大利亚学者Wiseman,在Med J Aust 190(9):489-92上报告了2002-2008全国母婴阻断的前瞻性研究。313例HBsAg+,其中DNA+213(68%),29%为e抗原+,9月儿检测,138个怒亲DNA阳性者被检测,仅仅有4个婴儿HBsAg和DNA都阳性,主要原因是疫苗和HBIG的免疫逃逸,母亲DNA<108copyde全部阻断成功。
美国CDC2009年报告阻断失败的主要原因是HBIG和疫苗的量及注射的时间>12Hrs。
荷兰胃肠病学会的指南建议孕妇DNA>109,32周开始口服LAV。
瑞士2010多中心研究2005-2006的141例接受联合免疫的,HbsAg+母亲,新生儿阻断100%。
2010,14(7):e622-34,Int J Inf Dis上发表的汇总37RCT研究(中英文),纳入5900个新生儿,阻断成功率>90%,高病毒载量口服药物安全、有效。
总之,HBV母婴传播阻断仍存在很多问题,我们也始终面临很多挑战。相信通过广大医务人员的努力,通过孕妇HBsAg筛查及新生儿联合免疫阻断,最终将彻底控制慢性乙型肝炎。