了解考来烯胺对胆汁酸合成的基因调节作用之前,首先要清楚考来烯胺的药理毒性。
考来烯胺在小肠内与胆酸结合,形成不溶性化合物阻止其重吸收,而随粪便排泄。本品与胆汁酸在小肠中结合后导致胆汁酸在肝内合成的增加,由于胆汁酸的合成是以胆固醇为底物,使得肝内胆固醇减少,从而使肝脏低密度脂蛋白受体活性增加而去除血浆中低密度脂蛋白。本品增加肝脏极低密度脂蛋白的合成,从而增加血浆中甘油三酯的浓度,特别是高甘油三酯血症者。本品降低血清中的胆酸,可缓解因胆酸过多而沉积于皮肤所致的瘙痒。本品增加大鼠在服用强致癌物时的小肠肿瘤的发生率。
同时,考来烯胺不从胃肠道吸收。用药后1-2周,血浆胆固醇浓度开始降低,可持续降低1年以上。部分病人在治疗过程中,血清胆固醇浓度开始降低,后又恢复至或超过基础水平。用药后1-3周,因胆汁淤滞所致的瘙痒得到缓解。停药后2-4周血浆胆固醇浓度恢复至基础水平。停药1-2周后,再次出现因胆汁淤滞所致的瘙痒。
而考来烯胺对胆汁酸合成的基因调节作用的研究情况如下:
目的:究考来烯胺促进肝内胆汁酸合成的基因调节机制。
方法:20只新西兰白兔分为考来烯胺组(考来烯胺每天1g/kg,灌胃2周)和对照组,每组10只。测定两组2周后的血清胆固醇水平、总胆汁酸水平、肝组织胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)活性及其mRNA、法尼酯衍生物X受体(FXR)的靶基因短异源二聚体伴侣受体(SHP)mRNA和胆盐输出泵(BSEP)mRNA、低密度脂蛋白受体(LDL-R)mRNA表达。结果考来烯胺组血清胆固醇水平较对照组下降10.25%,而血清总胆汁酸水平无明显改变;肝脏CYP7A1活性及其mRNA表达较对照组显著升高(P〈0.05),FXR靶基因SHPmRNA和BSEPmRNA表达较对照组显著降低(P〈0.05),LDL-RmRNA表达较对照组显著升高(P〈0.05)。
结论:考来烯胺通过抑制回肠胆汁酸重吸收,减少回流入肝脏的胆汁酸(FXR配体),从而抑制肝内FXR,激活CYP7A1,促进肝内胆固醇转化为胆汁酸,继而维持体内胆汁酸池稳定,降低血清胆固醇水平。(参考来源:邱冬妮,孙旭,钟良,毛奇琦、孙大裕。《考来烯胺对胆汁酸合成的基因调节作用》。《肝脏》。008年 第05期。)
百济药师温馨提醒:考来烯胺味道难闻,建议患者在服用时可用调味剂伴服。 但需注意不可加大剂量,以免引起胃肠道不适,腹泻等。