随访5年结果显示
聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性丙肝疗效持久
2007年EASL会议公布了最新的聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)治疗慢性丙肝患者长期随访结果。将近5年的随访表明,几乎所有患者(>99%)维持应答。
源自9项派罗欣随机对照研究的共计997例患者进入长期随访研究,这些患者治疗结束时HCV RNA <50 IU/ml(COBAS AMPLICOR HCV Test, v2.0)。163例单纯慢性丙肝患者接受派罗欣单药治疗,741例接受派罗欣联合利巴韦林治疗,93例合并HIV感染者接受派罗欣单药或联合利巴韦林治疗。
平均4.1年(0.4~7年)的随访表明,几乎全部患者(989/997例,>99%)HCV RNA维持阴性,研究者认为,这一结果可被视为治愈(图1)。8例患者在完成治疗1.1~2.9年(平均2年)期间重新出现HCV RNA阳性,其基线状态(包括年龄、性别、基因型)无统一模式且不存在
肝硬化证据。目前尚无法确定这8例患者是复发还是再感染。
该研究提示,接受派罗欣治疗获得持续病毒学应答(SVR)的患者,可以实现丙肝治愈。
慢性丙肝的个体化治疗—— 遵循应答指导治疗(RGT)原则
2007年EASL会议期间,罗氏公司举行了派罗欣治疗慢性丙肝的专题卫星会议。意大利学者Antonio Craxi在报告中指出,可根据一些预测因素判断患者能否获得持续病毒学应答,从而采取个体化治疗方案。
现行的慢性丙肝标准治疗方案依据基因型确定,基因1型患者采用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗48周;基因2/3型采用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗24周。早期病毒学应答(EVR)是获得SVR的重要预测因素。Fried等的研究中,接受派罗欣联合利巴韦林治疗12周时未获得EVR的患者,SVR率仅为3%,阴性预测值达97%(图1),因此认为,基因1型患者治疗12周时未获得EVR的患者,由于获得SVR的可能性很低,建议停药。
近年来提出,治疗后病毒在可检测限水平以下的时间是判断疗效的重要因素。一定疗程内,将病毒抑制在可检测限水平以下的时间越长,SVR越高;而时间越短,停药后复发率越高。
通过在4周和12周时进行检测,判断患者的应答情况,从而采取不同的治疗方案成为目前临床研究的热点(表1)。
4周时即获得病毒转阴[快速病毒学应答(RVR):HCV RNA<50IU/ml]的患者,治疗结束后的SVR接近90%;12周时获得病毒转阴[完全早期病毒学应答(cEVR):HCV RNA<50IU/ml]的患者,治疗结束后的SVR接近70%;治疗12周时 病毒载量下降≥2log
10而未出现HCV RNA转阴的患者[部分早期病毒学应答(pEVR)],治疗结束后的SVR仅为30%左右。研究表明,对仅获得部分早期病毒学应答的患者,延长疗程能够提高SVR。
Ferenci等人在2006年AASLD年会上公布的研究(Ferenci et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390)表明,对治疗12周时HCV RNA下降≥2log
10而未实现HCV RNA转阴的患者而言,72周疗程可获得更高的SVR(77%),而48周疗程时SVR为37%,二者差异显著(P<0.001)。TeraVic-4、Berg研究的亚组分析同样表明,对12周时病毒下降>2log
10而未发生HCV RNA转阴的患者,采用延长治疗方案能够提高SVR(48周和72周疗程的SVR分别为16%对44%、33%对46%,图2)。
总之,通过4周和12周时的应答情况,能够更好的判断疗效,并采取更为合理的治疗方案。
认识利巴韦林在慢性丙肝治疗中的重要性
美国学者David Nelson在报告中再次强调了利巴韦林在慢性丙肝治疗中的重要性。
聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗已经成为现今慢性丙肝治疗的标准方案。利巴韦林可能通过以下几种机制在慢性丙肝治疗中起作用:直接抑制丙
肝病毒复制,抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)活性,免疫调节以及诱导病毒突变。
利巴韦林降低停药后复发率
Fried等人2002年发表在《新英格兰医学杂志》上的聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)单药和联合利巴韦林治疗慢性丙肝的临床研究明确表明,联合利巴韦林明显降低停药后的复发率。单药和联合治疗结束时和随访24周后的病毒学应答率分别为59%、29%对69%、56%(图1)。
此外有研究表明利巴韦林剂量增加与SVR的提高密切相关。2005年发表在Hepatology上的一项研究显示,基因1型高病毒载量丙肝患者接受高剂量利巴韦林联合标准剂量派罗欣治疗48周,90%(9/10例)的患者获得SVR,利巴韦林的平均剂量高达2540 mg/d。当然随着利巴韦林剂量的增加,血液学不良反应也将增加,需要加强监测,及时处理不良反应(如应用促红细胞生成素等)。
随着对利巴韦林重要性认识的加深,越来越多的专家指出,提高难治性丙肝患者的疗效不但需要增加聚乙二醇干扰素的剂量,并且需要提高利巴韦林的剂量。
2006年AASLD年会上公布了Fried等人的研究,研究者对基因1型高病毒载量且体重>85 kg的慢性丙肝初治患者采用派罗欣180 μg或270 μg联合利巴韦林(1200 mg或1600 mg)治疗。结果表明,派罗欣270 μg联合利巴韦林1600 mg治疗获得最高的SVR(47%,图2)。
利巴韦林总体暴露剂量影响疗效,提示由于不良反应需要减低利巴韦林剂量时,应逐步降低剂量(如200 mg/d),且尽量避免中断利巴韦林治疗。
Reddy等人2007年发表的研究表明,利巴韦林总体剂量降低至60%以下,则SVR降低至33%,远低于利巴韦林总体剂量在80%~97%的SVR(62%;P=0.006,图3)。
综上所述,利巴韦林在慢性丙肝的治疗过程中起重要作用。一定范围内,利巴韦林的剂量增加与疗效的提高相关,但是同时要密切监测、及时处理不良反应。发生不良反应时小剂量递减,尽量避免停药。