对
慢性乙型肝炎(CHB)初治患者选择无交叉耐药的药物联合治疗是重要的策略。但联合用药的疗效
和安全性尚缺乏长期的循证医学证据,尤其是对于高病毒载量(HBV DNA>7 log10拷贝/ml)的CHB患者,尚鲜有报道。我们对64例高病毒载量HBeAg阳性CHB患者分别采用
替比夫定(LDT)联合
阿德福韦酯(ADV)与
拉米夫定(LAM)联合ADV治疗,观察两组患者初治联合的临床疗效及安全性,现报道如下。
一、资料与方法
1.病例选择及治疗方法:64例CHB均为我院2008年月至2011年月门诊和住院收治的HBeAg阳性CHB初治患者,诊断符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》(以下简称《指南》)。分为治疗组32例,对照组32例。入选条件为:①血清HBsAg与HBeAg阳性均>6个月;②HBV DNA>7 log10拷贝/ml;③治疗前ALT>2倍正常值上限(ULN);④未用过其他抗病毒药物;⑤无合并其他嗜
肝病毒感染的肝炎;⑥排除人类免疫缺陷病毒感染、酒精性肝病、
药物性肝炎、自身免疫性肝病、
肝硬化等,排除妊娠期或哺乳期妇女。
采用前瞻性,单中心、非随机、开放的设计,用LDT+ADV为治疗组,LAM+ADV为对照组。治疗组给予LDT 600 mg/d + ADV 10mg/d口服;对照组给予LAM 100 mg/d + ADV 10mg/d口服,疗程96周。
2.观察项目:在开始治疗后第12、24、48、96周观察以下内容:①肝功能检测,由日本Olympus AU5400型全自动生物化学分析仪检测,直接用胆红素试剂盒(购自上海执诚生物科技股份有限公司);②血清HBV标志物检测用酶联免疫法检测,试剂盒购自上海科华生物工程股份有限公司;③HBV DNA检测,由SLAN荧光定量PCR检测系统检测,试剂盒购自上海申友生物工程有限公司,<2 log10拷贝/ml为阴性;④病毒耐药基因检测:由上海申友生物工程有限公司检测;⑤药物的不良反应。
3.统计学方法:用SPSS 13.0软件进行数据处理,结果用x(-)±s表示,组间比较采用配对t检验,率的比较用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。
二、结果
1.基线特征:64例患者均完成了96周的治疗。治疗组32例,男性24例,女性8例,平均年龄(33.2±5.8)岁,平均体质量(63±8)kg,HBV DNA值(7.90±1.46)log10拷贝/ml,ALT均值(186.5±13.6) U/L。对照组32例,男性25例,女性7例。平均年龄(33.0±6.2)岁,平均体质量(68±6)kg,HBV DNA值(7.86±1.56)log10拷贝/ml,ALT均值(183.7±15.3) U/L。两组患者基线特征差异均无统计学意义。
2.两组患者治疗后病毒学应答检测结果:HBV DNA:治疗组治疗前均值为(7.90±1.46)log10拷贝/ml,治疗24、48、96周时分别为(4.26±0.23)log10拷贝/ml、(3.72±0.76)log10拷贝/ml和(2.22±0.59)log10拷贝/ml;对照组治疗前均值为(7.86±1.56)log10拷贝/ml,治疗24、48、96周时分别为(4.52±1.66)log10拷贝/ml、(4.05±1.54)log10拷贝/ml和(3.25±1.22)log10拷贝/ml。两组患者24周时比较,t=0.26,P>0.05,差异无统计学意义;两组患者48周及96周时比较,t值分别为4.026和4.603,P值均<0.05,差异有统计学意义。HBV DNA阴转率:治疗48、96周时,治疗组分别为87.5%和90.6%,对照组分别为65.6%和68.8%,两组比较,χ2值分别为5.33和4.73,P值均<0.05,差异有统计学意义。
3.两组患者治疗后HBeAg转阴率及HBeAg血清学转换检测结果:治疗12、24周,两组患者的HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率比较,差异无统计学意义。在治疗48、96周,治疗组HBeAg转阴率分别为37.5%和49.6%,HBeAg血清学转换率分别为25.0%和37.5%;对照组HBeAg转阴率分别为15.6%和21.9%,HBeAg转换率分别为6.3%和15.6%,两组比较,χ2值分别为3.92、4.43和4.26、3.92,P值均<0.05,差异有统计学意义。
4.两组患者ALT复常率的比较:治疗12、24、48、96周时,治疗组ALT复常率分别为32.0%、59.4%、71.0%和93.8%;对照组ALT复常率分别为37.5%、62.5%、78.1%和87.5%,两组患者治疗后各时间点比较,差异无统计学意义。
5.安全性分析:在治疗过程中,两组患者均未发现与抗病毒有关的明显不良反应。A组1例患者出现乏力、腹泻,1例少量
脱发;B组1例腹泻,1例皮疹,均为一过性表现。A组12例,B组3例患者出现短期肌酸激酶增高,随访未发现肌痛,未作特殊处理,未中断治疗。未发现肾功能损害,两组均为发生病毒学突破和耐药。
三、讨论
高病毒载量与肝脏疾病的进展有关,与发展为肝硬化、
肝癌有着密切的关系,抗病毒治疗是延缓、阻断此过程最有效的办法。研究表明,高病毒载量与CHB发生肝硬化、原发性肝癌呈正相关。所选药物是否能持续有效地降低CHB患者的HBV DNA载量,从而有效地抑制肝病进展,降低肝硬化、原发性肝癌发生。目前公认的治疗药物有两大类:干扰素类和核苷(酸)类似物,对于高病毒载量单药治疗总体应答率不高。研究显示:病毒载量越高,抗病毒应答率越低。优化治疗是重要策略,也是初始联合(LDT+ADV或LAM+ADV)的理论依据。国外有报道:LAM+ADV联合比较LAM单药抗病毒,两组在治疗16周时HBV DNA下降程度相似,提示联合组效果并不比单药组好;联合组未能提供更高的HBeAg的血清学转换。而替比夫定具有快速有效地抑制HBV的复制、高效的HBeAg的阴转/血清学转换,延长疗程,可进一步提高HBeAg的血清学转换,更接近CHB治疗满意的终点,但对高病毒载量的慢性乙型病毒性肝炎治疗效果欠佳;ADV是一种单磷酸腺苷类似物,对HBV野生株和YMDD变异株具有抑制作用,但属于低效的抗病毒药,对高病毒载量的慢性肝炎治疗效果不理想。以上两种药物的耐药位点不一样,无交叉耐药,联合应用,具有协同的抗病毒作用,能提高抗病毒疗效,减少耐药的发生,LDT+ADV联合抗病毒治疗在国外鲜有报道。
本研究显示:治疗12、24周时间点,HBV DNA阴转、HBV DNA下降值、HBeAg阴转/HBeAg血清转换,两组差异无统计学意义。随着治疗时间的延长,48、96周时间点,HBV DNA阴转在A组分别为87.5%、90.6%,B组分别为65.6%、68.8%,A组优于B组;HBV DNA均值有不同程度的下降,在48及96周时间点,A组与B组比较,差异有统计学意义;HBeAg阴转在A组分别为37.5%、46.9%,B组分别为15.6%、21.9%,A组优于B组;HBeAg血清转换在A组分别为25.0%、37.5%,B组分别为6.3%、15.6%,两组比较,差异有统计学意义。肝功能ALT的改变在各时间点差异无统计学意义。治疗满96周,两组均未见耐药及病毒变异,说明两组联合治疗均比较安全,这与国内报道的LAM+ADV联合治疗2年无耐药一致,而与国外报道LAM+ADV联合治疗仍有19%病毒学突破和15%M204V/I变异不一致,可能与入选人群的人口学不一有关,有待进一步研究。
对于高病毒载量HBeAg阳性的CHB初治患者,优化治疗显得更为重要,但选择哪种优化治疗方案仍在探讨中,按路线图先单药,应答不佳时再加药还是初治联合用药,尚有争论。本研究结果表明,LDT+ADV联合治疗此类患者较LAM+ADV联合治疗在抑制病毒复制、提高HBeAg血清转换率方面疗效更好,更易达到满意的治疗终点(即HBeAg/抗-HBe的血清学转换),而且安全有效。LDT+ADV联合可作为初治高病毒载量慢性乙型肝炎患者的理想、有效的药物选择,但由于病例数较少,有待进一步研究,也有待更多循证医学的证据。
以上来源:李燕,陈祖涛,吴建成,甘建和,陈家洁,赵卫峰,罗二平。《替比夫定联合阿德福韦酯治疗高病毒载量HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效观察》。《中华肝脏病杂志》。2012年11月第20卷第11期