苦参素由中药苦豆子或苦参中提取的有效成分,内含氧化苦参碱98%以上及少量氧化槐果碱。药效学研究证明,苦参素能抑制HBV DNA转染的2.2.15细胞分泌HBsAg和HBeAg;显著降低DHBV感染鸭血清DHBV-DNA水平;对四氯化碳和D-半乳糖胺所致的中毒性肝损伤也具有保护作用;HBV转基因鼠注射氧化苦参碱后肝内HBsAg和HBeAg明显减少;初步临床试验证明,苦参素治疗慢性乙肝病人,可使ALT复常,HBeAg和HBVDNA阴转。现有的苦参素注射液只供肌肉注射,半衰期短,肌肉注射局部疼痛较明显,病人难以长期坚持治疗。现研制成的苦参素葡萄糖注射液及苦参素胶囊,供静脉点滴及口服,已由江苏省卫生厅批准按四类新药进行临床试验〔苏卫药政(1999)76号〕。由北京大学第一医院,上海华山医院、上海瑞金医院、解放军302医院、中国医大二附院、江苏省人民医院6个单位,于1999年4月~2000年8月进行临床试验验证其有效性及安全性。现总结如下。
资料和方法
一、病例选择:选择1999年4月至1999年11月期间门诊及住院的慢性乙型肝炎病人,共303例,男性256例,女性47例。诊断按1995年第五次全国传染病与寄生虫病学术会议修订的"病毒性肝炎防治方案"标准,并符合以下条件:
1.入选条件:年龄在16~65岁,性别不限;血清HBsAg、HBVDNA均阳性,HBeAg阳性或阴性持续半年以上;血清ALT≥正常值上限1.2倍;血清总胆红素≤85.5umol/L;凝血酶原活动度正常;治疗前6个月之内未用过抗病毒药及免疫调节。2.排除条件:合并其它肝炎病毒如HCV、HDV等重叠感染者;合并肝硬化者;孕妇和合并严重心、肾、内分泌、造血系统及精神神经疾病者;有自身免疫性疾病。
二、分组及治疗方法
全部病人按2∶1随机分入1、2组或3、4组。
1苦参素葡萄糖注射液静脉滴注(苦Ⅳ)(江苏连云港正大天晴制药有限公司)组,100例,轻度慢性肝炎38例,中度62例。剂量为600mg/100ml。
2博尔泰力(苦参素注射液)肌肉注射(苦IM)(宁夏绿谷药业有限公司)组,共50例,轻度慢性肝炎14例,中度36例。剂量为600mg/d,疗程2个月。
3苦参素胶囊口服(苦0)(江苏连云港正大天晴制药有限公司)组,共103例,轻度慢性肝 43例,中度60例。剂量为200mg,每日三次,疗程3个月。
4凯西莱(凯)(河南新谊药业集团公司)组,共50例,轻度慢性肝炎15例,中度35例。剂量为200mg,每日三次,疗程3个月,作为对照。
各组同时给予肝泰乐0.4g/天和VitB co及VitC,不给抗病毒药及免疫调节剂。
三、观察内容及检测方法:包括血清ALT、血清总胆红素(TBIL)、血清HBsAg、HBeAg及HBVDNA,均于治疗前、疗程结束及停药后6个月各观察1次。并观察血常规、尿常规、血尿素氮、肌酐、血压及心电图,于治疗前及治疗结束后各检测1次,并详细记录药物的不良反应。
检测方法:ALT、AST、TBIL、尿素氮、肌酐用自动生化仪(Beckman)检测,血清HBsAg、HBeAg用ELISA法测定,HBV-DNA用斑点杂交法测定。
四、入选病人均签署知情同意书:临床试验方案经北京大学医学部伦理委员会讨论通过。
五、统计学方法:年龄、ALT、AST水平均用X±S表示,各组年龄比较用t检验;ALT、TBIL的比较用秩和检验;性别比较用χ2检验或Fisher精确概率法。各组转阴率、复常率、不良反应发生率用χ2检验或Fisher精确概率法。
结 果
1各组病人的年龄、性别及肝功能在治疗前无明显统计学差异,具有可比性见表1。
表1 各组用药情况比较
组别 |
男 |
女 |
平均年龄(岁) |
ALT(IU/L) |
TBIL(umol/L) |
苦IV |
85 |
15 |
32.6±9.6 |
198±173.3 |
21.7±14.9 |
苦IM |
43 |
7 |
32.8±10.8 |
216.2±182.6 |
23.5±19.2 |
苦0 |
86 |
17 |
32.2±10.1 |
208.6±155.6 |
20.2±10.7 |
凯 |
42 |
8 |
35.1±9.0 |
243.7±345.4 |
24.5±21.8 |
统计量 |
0.19 |
F=0.76 |
χ2=0.37 |
χ2F=0.48 | |
P |
0.98 |
0.52 |
0.94 |
0.92 |
- |
用药前异常例数 |
治疗2个月复常例数(%) |
治疗3个月复常例数(%) |
停药6个月后复常例数(%) |
用药前异常例数 |
治疗2个月复常例数(%) |
治疗3个月复常例数(%) |
停药6个月后复常例数(%) |
苦IV |
100 |
34(34) |
- |
52(53.6)$ |
33 |
19(57.6) |
22(64.7) |
|
苦IM |
50 |
18(36) |
- |
24(53.3)$ |
20 |
11(57.9) |
11(64.7) |
|
苦0 |
103 |
35(34) |
52(52)*# |
60(58.3) |
34 |
23(67.6) |
28(85) |
25(75.8) |
凯 |
50 |
21(45) |
27(55) |
19(38.8) |
17 |
14(82.4) |
13(76) |
8(47.1) |
药物- |
HBeAg | |||
用药前阳性例数 |
2月阴转例数(%) |
3月阴转例数(%) |
6月随访阴转例数(%) | |
苦IV |
90 |
24(26.7) |
- |
36(40.9)$ |
苦IM |
46 |
12(26.1) |
|
12(30) |
苦0 |
87 |
13(15.1) |
25(29.4) |
33(38.4) |
凯 |
43 |
4(10) |
7(16.3) |
7(16.7)# |
药物- |
HBVDNA | |||
用药前阳性例数 |
2月阴转例数(%) |
3月阴转例数(%) |
6月随访阴转例数(%) | |
苦IV |
100 |
42(42) |
|
48(49.5) |
苦IM |
50 |
16(32.7) |
|
19(43.2) |
苦0 |
103 |
17(18.3)** |
38(37.6) |
40(39.2) |
凯 |
50 |
9(20.5)* |
9(18.4)** |
9(18.4)# |