目前,研究发现肝细胞凋亡引起肝纤维化的病理途径主要有3种:
(1) 通过肝细胞凋亡小体直接刺激HSC活化。HSC与肝细胞紧邻,处于吞噬肝细胞凋亡小体的理想位置。凋亡肝细胞可表达“吞噬我”的信号,这些信号包括暴露和组成变化的细胞膜成分,如磷脂酰丝氨酸(PS)等,在凋亡体被吞噬中起重要作用,而HSC表达PS受体,通过与PS配体的结合,吞噬凋亡肝细胞小体。观察发现,静止和活化的HSC都能吞噬凋亡小体,而静止HSC吞噬肝细胞凋亡小体后,表型转换为肌成纤维样细胞,导致HSC活化。HSC是肝纤维化的细胞学基础,该细胞的活化可导致肝纤维化。
(2) 通过肝细胞凋亡小体刺激库普弗细胞活化而间接刺激HSC活化。巨噬细胞在凋亡体的清除中起主要作用,肝脏巨噬细胞(库普弗细胞)对凋亡体的吞噬,如大多数受体配体相互作用一样,吞噬活动启动了吞噬细胞内的信号级联反应,这些吞噬细胞内的级联反应往往伴有生物学反应,如细胞因子和炎症介质的产生等。库普弗细胞通过其表面受体包括CD14、CD36、PS受体等接触和吞噬肝细胞凋亡体后被激活,活化的库普弗细胞产生TGF-β、PDGF等,这些细胞因子和炎症介质能激活HSC,促进HSC合成和胶原分泌,导致纤维化形成。
(3) 肝细胞凋亡刺激MMP-2/9活性而间断刺激HSC活化。Wielockx等通过给小鼠注射
肿瘤坏死因子(TNF)后,诱导大量肝细胞凋亡,发现小鼠血清和肝组织基质金属蛋白酶活性明显升高;小鼠注射基质金属蛋白酶抑制剂BB-94后,TNF诱导的肝细胞凋亡明显减少,进一步通过基因敲除导致小鼠MMP-2、MMP-3 和MMP-9低表达后,TNF诱导的肝细胞凋亡亦明显减少,生存率升高,这提示肝细胞凋亡与基质金属蛋白酶之间存在密切关系。基质金属蛋白酶参与肝脏细胞外基质破坏与重建的平衡。在肝纤维化中,凋亡肝细胞通过诱导基质金属蛋白酶活性增加,破坏正常基底膜,而基底膜被破坏后能导致HSC活化,使肝脏基质降解和沉积失衡,最终形成
肝硬化。
此外,大量肝细胞凋亡,超过库普弗细胞与HSC的清除能力时,肝细胞凋亡体会发生自溶,产生炎症、纤维化刺激因子,也可促进肝纤维化的发生与发展。