上海第二医科大学仁济医院上海市消化疾病研究所 曾民德
一、 概述
脂肪组织(adipose tissue,AT)是由脂肪细胞(adipocyte,AC)构成的一种特殊类型的结缔组织。正常成人男性AT占体重的15-20%,女性占20-25%,全身约含250-300亿个AC。50年代时,脂肪稳态(lipostasis)系指AT数量保持相对稳定以控制机体的体重指数(BMI)。但随着对AT
生物学特性的认识,现认为AT不是被动贮存脂肪的惰性组织,作为体内最大的能量库及可能是最大的内分泌器官,AT的类型与分布、AT的增殖与凋亡、脂肪的贮存与动员、脂肪由AC转流向非AC的异位积聚等,均可能伴同于脂肪稳态失调并发生相应的代谢改变。AC活跃的代谢效应是调节脂类和糖类的代谢以维持能量稳态。肥胖、脂肪肝、高甘油三酯(TG)血症、II型
糖尿病及缺血性心脏病等,都可能以脂肪酸(FA)代谢异常和胰岛素抵抗(IR)作为其发病的共同危险因素,AT的
生物学特性和以这种基本代谢障碍作为病理生理基础的代谢综合征的发生有关。
二、 AT的类型与分布
AC胞浆中的脂滴由含TG的中性脂肪组成,体内有两类AT,单泡型白色AT(WAT)和多泡型棕色AT(BAT)。WAT中单个脂滴占据AC大部分容积,此型AT构成机体脂肪主体分布遍及全身。皮下AT的数量和分布因年龄和性别而异,腹内脂肪(IAF)或内脏脂肪(VF)的数量通常低于总体脂肪的20%,主要位于网膜、肠系膜和腹膜后部。BAT中上皮样AC排列似内分泌腺,占据胞质大部分的线粒体因含多量细胞色素,使其呈棕色,新生儿BAT占体重的2-5%,主要分布在肩颈部、腋窝、纵隔和腹膜后部,但出生后逐渐消失,成人仅存在于大动脉周围和肾脏周围。
1、BAT的增加:老年人、肥胖、慢性消耗性疾病和饥饿者中,又可在与新生儿相同部位重出现BAT。此类AT有较明显的神经内分泌功能及较强的氧化产热能力,其增加有病理生理意义。近来β3肾上腺素能受体(β3AR)激动剂因能促BAT生成增加对FA氧化和利用葡萄糖,故引用于抗肥胖和糖尿病。BAT丰富的线粒体可能参与介导线粒体多系统疾病(mitochondrial multisystem disease)。
2、男性样(andoid)或上半身脂肪积聚:常见血浆皮质醇增高、睾酮和生长激素水平降低。此类AT分布异常因其AC增大伴脂解活性增强,通过游离FA(FFA)释放增多诱发IR。
3、IAF或VF积聚:发生与年龄增大、体力活动少、过度营养、交感神经功能不全及激素失衡有关。AT的脂肪生成和脂解活性均增高。VF增加超过总体脂的20%以上,腹部皮下脂肪可能较VF量增加数倍,但由于VF脂解速率明显高于腹部皮下脂肪,过量脂解产物FFA可由门静脉直接引流入肝脏,故最具发生IR危险性。它通过非酯化FA供应增加、脂质合成和糖异生增强、葡萄糖利用障碍、甘油进入AC减少、肝对胰岛素代谢廓清减少、纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)和TNFα产生增加及β细胞功能不全等综合因素,诱使IR恶化出现代谢综合征,此综合征又称IR综合征(IRS)、肥胖综合征、内脏脂肪综合征(visceral fat syndrome, VFS)、X综合征及多危险因素综合征(multiple risk factor syndrome, MRFS)等。
三、 AC分化生成的调控
AC由成脂细胞分化生成,是代谢依赖性的,受许多因子的调控(表1)。其终末分化需有作为配体的外来信号才开始转录。促AC分化的细胞核内转录因子及其配体包括原癌基因、脂肪细胞蛋白酶(adipsin)、甾醇调节因子结合蛋白(SREBP-1)、FA活化受体(FAAR)、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)及
维甲酸类受体(RXR)等,其中PPARγ2和RXRα复合物为AC特异表达的转录因子。分化成熟的AC膜上存在激素和细胞因子受体、FA和甘油的膜通道及代谢物的“盛接器”等,调节细胞间的信息对话、细胞微环境及细胞凋亡的信号传递。AT发育具有很强的记忆功能,能记住从胚胎期至青春期前营养刺激诱导凋亡调控程序低减方向的传导信息,在其后生活周期重复同类营养刺激时,则可表达低减的凋亡调控。
表1 脂肪细胞分化因子
促进因子 |
抑制因子 |
IV型胶原、层连素 |
纤维连结素 |
脂肪酸 |
感应因子(competent):PDGF、FGF、PAGF |
胰岛素、IGF-1、生长激素、皮质醇、性激素、甲状腺素、血管紧张素 |
引炎因子(priming):EGF、Pref-1 |
前列腺素 |
TGFβ、TNFα、IFN |
cAMP类似物 |
PG合成阻滞剂 |
磷酸二酯酶阻滞剂 |
维生素A和D |
维甲酸:极低浓度 |
维甲酸:生理浓度范围的高限阈度 |
1、FA的调节意义:FA是AC分化生成的物质基础。最近发现,FA作为促分化生成因子,以食物性脂肪、非代谢性FA及长链饱和FA(SFA)最具生物活性。它参与构成细胞膜、调节细胞内信息传递及许多细胞器的功能。FA代谢异常涉及细胞膜磷脂成分改变导致胰岛素受体功能障碍、受体后葡萄糖转运信息传递缺陷、与葡萄糖竞争氧而减少葡萄糖的利用、起氧化磷酸化解偶联物(uncoupler)或诱致解偶联蛋白(ucp)表达而减少线粒体氧化磷酸化效率等促使IRS发生。
2、PPAR的调节意义:PPARγ是维持AC成熟所必需的,它在促AC表型时也增加其对FA氧化、减少TNFα和脂蛋白脂酶(LPL)的表达,使FFA释放减少。AC和非AC存在着γ2和γ1表达的差异,AC有γ2特异表达,也有γ1的表达。正常鼠肝缺乏γ2表达,但脂肪肝PPARγmRNA在肝内表达明显增高且伴γ2的表达,这与UCP-2表达增加及线粒体能量储备障碍有关。近来发现,γ2与某些特异性配体结合而活化后有特殊的生物效应,如γ2与抗糖尿病药物噻唑烷二酮(TZD)结合,可选择性将VF脂肪分流至皮下部位,由于AC膜上盛接器可吸取葡萄糖,致血糖下降。
四、AC的内分泌与代谢功能
(一)AC的内分泌功能
AC可分泌激素、细胞因子及具有血管新生活性的化合物,起内分泌、旁分泌及自分泌的调节作用。其中包括Leptin、IGF-1、IFG结合蛋白3(GFBP3)、TNFα、IL-6、IL-8、TGFβ、EGF、FGF、雌激素、血管紧张素原、内皮素、PAI-1、视黄醇结合蛋白(RBP)、脂联素(adiponectin)及抵抗素(resistin)等,它们通过受体介导发挥其生物效应。
1、Leptin与IR: Leptin是肥胖(ob)基因产物,由成熟AC产生泌入血浆,作用于有Leptin受体(ob-R)分布的CNS、血管内皮细胞、血细胞、心脏、肝脏、骨骼肌及胰岛等处。Ob-R与IL-2、IL-6、G-LSF、生长激素、催乳素等的受体结构有相似性。Leptin水平与BMI呈正相关,皮下AC是Leptin主要产生部位,其Leptin mRNA表达及分泌率较大网膜高2-3倍。女性Leptin水平高于男性2-3倍,无论男女,血浆睾酮均与Leptin水平呈负相关。胰岛素和糖皮质类固醇增加Leptin表达,儿茶酚胺、cAMP和SFA抑制Leptin表达。Leptin介导IR的发生类似TNFα的作用,它可抑制胰岛素分泌,拮抗胰岛素对肝和AT的作用。有报导,手术去除大鼠占总体脂10%的VF,可减少皮下脂肪Leptin和TNFα的表达,使肝的胰岛素作用增加2倍以上,Leptin 抵抗得到改善。
2、肥胖相关基因多态变异与IR:体脂增长与IR发生有其多基因背景,已发现β3AR、脂肪酸结合蛋白2(ap2)、TNFα、IRS-1/IRS-2、葡萄糖转运蛋白(GLUT-4)等基因发生多态变异,可诱致BMI增加、VF增多、脂蛋白合成增加、葡萄糖利用减少及胰岛素敏感性降低,促使发生IRS。TNFα可阻碍胰岛素受体及IRS-1/IRS-2酪氨酸磷酸化,下调AC和肌细胞GLUT-4的表达,使葡萄糖吸收减少,TNFα启动子多态变异还使对许多损伤因子的敏感性增加。近来重视β3AR基因变异与IR关系,β3AR主要分布在WAT和BAT,介导交感神经和Leptin对葡萄糖和脂肪代谢的调节,它可增加UCP表达刺激FA的氧化磷酸化、增加GLUT-4表达促进葡萄糖的吸收。β3AR基因变异使神经内分泌调节功能失常,已有较多的研究表明,β3AR在64号位上的色氨酸(Trp)被精氨酸(Arg)置换形成的Trp64Arg等位基因与肥胖、IR及糖尿病密切相关。
(二)脂肪的贮存与动员
AT脂肪贮存来自CM的FA,由肝糖合成以血清脂蛋白形式输送来的FA、AC本身由乙酰CoA合成的FA。大鼠脂库贮备脂类的半衰期约8天,贮备在AC的FA每天约有10%被新的FA替代。脂肪动员是维持体重和调节能量供应需要的适应性代谢反应。AT释出FA的速率取决于脂解与酯化活性的平衡。有许多激素和调节因子可通过影响LPL的活性调节脂解,其中胰岛素和儿茶酚胺可能是最重要的调节因子,皮质醇和睾酮起脂解允许作用扩大对脂解的刺激。PPARα对FA的摄取及其进入氧化代谢途径起重要调节作用,它能与FA及其衍生物结合而活化,从而启动一系列与脂质代谢有关的酶和蛋白的基因转录,促进FA的氧化分解代谢。
1、脂肪贮存与IR:SFA可促进脂肪同化和脂肪储积,其摄入与C肽和胰岛素水平呈正相关。高糖膳食可在不增加体重的情况下促使AT合成FA和TG,并使AT与胰岛素结合及由胰岛素介导的葡萄糖代谢均下降。IR的发生与脂肪-胰岛反馈轴障碍有关,正常时脂肪贮存增加Leptin的分泌而抑制胰岛素分泌,以阻抑脂肪同化,此反馈调节遭破坏则出现高胰岛素血症。AT和肝脏是体内合成FA的主要场所,在激素及其伴同的营养状态改变的影响下,肝脂肪酶生成基因表达可显著高于AT,在肝内TG与饮食中FA组成相似性高于AT时,脂肪肝伴高FFA血症的出现可诱致IR发生。
2、脂肪动员与IR:脂肪贮存使AC满盈(full up)而抵抗进一步脂肪同化,AC丧失其阻止饮食脂肪流入及非代谢性FA流向非AC所起的缓冲作用。通常情况下脂解的调节,其提供脂质为燃料超过了脂质氧化速率,FFA的供应与脂质氧化的要求是不相称的。倘若因遗传和环境因素的影响而存在胰岛素的抗脂解作用障碍、TNFα增加、LPL活性减低、铁沉着、PPARα表达减少及Leptin允许作用等因素,则可促使脂解速率增加,因进入血循环的FFA增多伴脂质氧化途径减弱,使非酯化FA转流异位至肝脏、骨骼肌、心脏及β细胞等处,遂发生代谢综合征。