酒精性
肝病(Alcoholic liver disease, ALD)是长期大量饮酒(含乙醇饮料)所导致的肝损害。主要表现为3种形式:
酒精性脂肪肝,
酒精性肝炎(Alcoholic hepatitis,AH)和
酒精性肝硬化。这三种形式可以单独或混合存在。慢性嗜酒者中约10%~35%可发展为AH,20%~30%可发展为肝细胞癌。ALD在西方国家十分常见,肝硬化几乎一半与酒精有关。随着我国国民经济的发展,生活方式的改变,饮食习惯和结构的改变,近年来酒精性肝病发病及死亡情况在我国呈迅速增长趋势,成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病病种。王辉等收集1987-1997年间182例酒精性肝病患者的临床资料,发现酒精性肝病占所有肝病的比重有逐年增加的趋势,1991年为4.2%,1995年为17.5%,到1996年则占21.3%。厉有名等2000年在浙江省进行的18,237例流行病学调查发现,酒精性肝病检出率为4.34%,其中
酒精性脂肪肝为0.94%,
酒精性肝炎为1.51%,
酒精性肝硬化为0.68%,提示酒精性肝病在我国发病情况不容忽视。
治疗原则
一、调整生活方式
1.戒酒
戒酒为最重要的治疗手段,其疗效与ALD的严重程度有关,对尚无纤维化的轻型ALD患者,戒酒后其临床和病理改变可在数周至数月内明显改善。对酒精性脂肪肝,戒酒也是唯一有效的治疗方法。轻度至中度酒精性肝炎即使没有特殊治疗一般也会康复,主要的治疗都是围绕酒精滥用展开,重度酒精性肝炎即使戒酒和给予特殊药物预后也极差。对已发展为纤维化和肝硬化的患者,戒酒可以明显延长其生存时间。Merkel等随访了代偿性酒精性肝硬化患者4年,持续戒酒的患者累积存活率为87%,而持续饮酒的患者为55%。Veterans等报道即使减少饮酒量,而并不是完全戒酒,也可以改善酒精性肝病的预期生存率。
治疗酒精依赖的方法有各种心理行为治疗和药物辅助治疗。
健康宣教为简便易行的心理行为治疗,可由肝病科医师和接诊护士实施,具体措施包括:教育患者了解所患疾病的自然史、危害及其演变常识,并介绍一些改变饮酒习惯和减少戒断症状的方法。这些措施比较简单,但可使47.7%的酗酒者在1年内饮酒量明显降低,且有很高的费用-效益关系,严重酒精依赖者则应有心理人员进行认识-行为治疗和动机增强治疗。
药物用于增加戒酒率及处理戒断综合症。传统戒酒药戒酒硫Disulfiram因其副作用多,依从性差,已不推荐使用可选择的药物。目前使用较多的是钠曲酮和Acamprosate。
许多酗酒者同时抽烟。欧洲研究显示,抽烟的酒精性肝病患者肝脏纤维化进展更快,饮酒的HCV患者如抽烟,肝病的恶化也更快。抽烟可以引起氧应激,后者由体内氧自由基过多引起,往往可以加速肝病的进展。因此建议ALD患者戒烟。
3.控制体重
肥胖与脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎的发生发展有关。体重指数也是酒精性肝病进展的一个独立危险因子。由于酒精本身可以提供热量,导致酒精性肝病人群中肥胖者愈来愈多。因此,控制体重也是酒精性肝病治疗的一个方面
二、营养支持
ALD患者通常合并热量-蛋白质缺乏性营养不良,还常有维生素,锌,硒等微量元素缺乏,尤其易缺乏维生素B1,维生素B6,维生素B12,叶酸,维生素A,维生素E等。
多种因素引起了酒精性肝病的营养不良:摄入不足、肠道吸收不良、肝脏储存不良,。酒精可以提供30KJ/g的能量,但从营养学角度来讲是“空”的,缺乏蛋白质、维生素和矿物质。据统计,酒精性肝病的患者,摄入的总热量中,酒精提供的超过了50%,因此几乎所有患者都有不同程度的营养不良。
肝病的严重程度一般与营养不良的程度相关。营养不良可加剧酒精性肝损伤。蛋白质热量缺乏可以加重酒精的毒性,通过影响免疫系统的成分,影响机体对感染的反应能力和肝脏的再生。
营养支持是酒精性肝病治疗的一个重要方面,ALD患者宜给予高热量,富含优质蛋白和维生素B类的低脂饮食,必要时适当补充支链氨基酸为主的复方氨基酸制剂。除了肝性脑病或胃肠道功能不良,ALD患者均应给予口服饮食或鼻饲饮食。如胃肠道不能用,则需给予全胃肠外饮食。临床上,要保证所有患者给予充分的营养,热量30/kcal/kg/d,蛋白质1g/kg/d。需要经口或胃肠外给予氨基酸,肝性脑病时给予支链氨基酸。充足的维生素和中链甘油三酯也有益处。
目前多个研究显示传统的营养支持疗法不仅改善营养状态,并且能改善肝功能及其它ALD的指标。在美国的一项研究中,ALD患者接受富含支链氨基酸的胃肠内营养支持(包括口服和鼻饲),并接受蛋白合成类固醇oxandrolone(80mg/d)。每天口服热量消耗超过3000kcal的ALD患者6个月内没有死亡,低于1000kcal的ALD患者6个月死亡率高达80%。研究还显示营养不良的程度与肝性脑病、腹水、肝肾综合症等一些并发症也相关。Patek等证实富含营养的饮食可以改善酒精性肝硬化患者5年预后。Hirsch等报道门诊ALD患者给予给予胃肠内营养支持物(1000kcal含34g蛋白质),蛋白质的摄入明显改善,住院明显减少。Kearns等报道住院酒精性肝病患者通过胃管给予胃肠内营养,血清胆红素和肝功能得以明显改善。
一项大规模随机多中心研究比较了胃肠内营养和皮质激素对AH的疗效,最初结果显示两者相似,而且营养组的长期感染率减少。最近有研究比较了全胃肠外营养以及泼尼松龙治疗,发现虽然皮质激素是酒精性肝炎广为认可的主要治疗,但是营养支持的效果并不差,需要进一步研究两者联合使用的效果。
三、酒精性肝病的药物治疗
酒精性肝病药物治疗的主要目的是减轻酒精性肝病的严重程度,阻止或逆转纤维化,改善已经存在的继发性营养不良,治疗酒精性肝硬化。酒精性脂肪肝唯一有效的治疗是戒酒,酒精性肝硬化的治疗见后文。本节重点介绍AH的治疗。
AH是ALD的慢性活动性病变,与肝功能衰竭和肝硬化的发生密切相关。轻度至中度酒精性肝炎即使没有特殊治疗一般也会康复,主要的治疗就是戒酒,重度酒精性肝炎即使戒酒和给予特殊药物预后也极差。目前尚无治疗酒精性肝炎的特效药物,现有的临床随机对照试验(RCT)对象几乎都是那些判别函数≥32的重度AH患者,并且主要研究药物对短期生存率的影响。
AH的药物治疗
治疗措施 疗效
糖皮质激素 +++
己酮可可碱 ++
肠内营养 ++
MARS +
抗氧化剂 -
胰岛素/胰高糖素 ――
蛋白质同化激素 ――
丙基硫氧嘧啶 ――
+++ 1个以上RCT和至少1个Meta分析显示生存率改善;++至少1个RCT显示生存率改善而其它研究无阴性结果;+生化结果改善但未作生存率评估的初步研究;-1个或者同等数量的RCT结果证实没有任何治疗效果;――1个以上RCT和1个Meta分析显示不能改善生存率;MARS 分子吸附系统。
MARS:分子吸附循环系统,通过血浆透析去除与
白蛋白结合的各种毒素以及循环中的胆红素和胆盐,从而起到人工肝支持系统的作用,可单独或联合治疗重症AH。为数不多的临床研究显示,MARS可改善AH和肝硬化的临床征象,确切疗效有待临床随机对照试验研究。
四、酒精性肝病失代偿期并发症的治疗
如果没有发生原发性
肝癌,ALD的死亡常常归因于疾病本身。肝病失代偿期有许多临床表现,如门脉高压,肝性脑病,腹水,自发性细菌性腹膜炎,肝肾综合症,食管静脉曲张等,这些并发症是ALD死亡的常见原因。这些并发症的出现与肝功能衰竭和门脉高压有关,TNFα等细胞因子也起了很重要的作用。这些并发症在AH中也非常常见。因此,正确的处理这些并发症对减少疾病恶化,改善生活质量非常重要,并有助于提高长期生存率。ALD并发症的防治方法与其它肝病状态下各种并发症的防治相同。
西方国家,ALD是原位肝移植最常见的原因之一。移植后有1/3的存活者酒精滥用复发,导致宿主ALD复发,免疫抑制剂不依从,及其它酒精相关问题。因此选择病人非常重要。具体指征为Child-PughC酒精性肝硬化患者并符合下列条件:1)禁酒3~6个月;2)情绪稳定;3)社会经济状况稳定;4)无其它酒精性器官损伤。如病例选择合适,ALD原位肝移植的预后与其它肝病肝移植相似。
肝移植术后戒酒与否是影响肝病是否复发的重要因素。以往大多数医院都要求移植前至少戒酒6个月,一方面严格戒酒使许多患者肝功能自动恢复,并不需要移植,另一方面能够持续戒酒的患者术后继续酗酒可能降低。近来认为术前戒酒3个月是合适的,移植后心理治疗可协助戒酒成功。长期随访显示,肝移植术后再发严重酗酒导致影响疗效者并不常见,约2%~4.6%左右。
AH的患者并不适合移植,因为患者往往入院时仍在饮酒,一般病情非常严重,往往有脑病,很难从社会心理观点方面进行评估。因此,很少有AH行原位肝移植的报道,结果也不理想。因此不推荐AH行原位肝移植。
治疗的药物及选择
戒酒辅助用药
纳曲酮是一个口服的鸦片受体拮抗剂,可以减少酒精引起的心理强化刺激,从而减少饮酒的欲望,可用于高度酒瘾者。该药很少肝毒性,如果发生,一般都在超过常规的大剂量。肝硬化时该药的廓清率下降,但是没有肝毒性增加的报道。
Acamprosate是水溶性牛璜酸衍生物,可透过血脑屏障抑制谷氨酸神经递质,抑制中枢神经系统N-甲基-D-门冬氨酸受体和GABA传递,减少乙醇诱导的神经无高兴奋性。副作用少而轻,包括嗜睡,腹泻和皮疹。不通过肝脏代谢,肝衰竭时药代动力学无改变。与纳曲酮不同,Acamprosate,除了不适用于Child-pugh C级,肝硬化外,对所有ALD患者耐受良好。538例依赖者经本药治疗半年后奏效,在观察18个月时仍持续有效。该药还可减少戒断综合症的发生。
传统戒酒药戒酒硫Disulfiram抑制乙醛脱氢酶ALDH,使酒精消耗后乙醛在体内堆积,导致伴有恶心呕吐的厌恶感。荟萃分析显示该药的副作用多、依从性较差,疗效不确定。偶有肝毒性,抑制CYP2E1,导致药物相互作用,不推荐在酒精性肝炎患者使用。
糖皮质激素
是最广泛应用的AH治疗药物。使用激素的目的是阻断或封闭重症AH患者肝内存在的级联瀑布式放大的炎症反应,这一作用至少部分是通过抑制NFκB的转录活性实现的。在AH中,激素可以减少细胞因子的产生,抑制细胞外基质的合成,有抗炎和抗纤维化的效果。还可减少血ICAM-1的水平。也增加白蛋白的合成,可以改善腹水。据报道,泼尼松龙通过增加食欲和改善整体状况,增加热量的摄入。
美国胃肠病协会推荐糖皮质激素在严重的酒精性肝炎的患者中使用。理想的患者判别函数>32,有肝性脑病,住院头几天治疗无改善,没有反指征:如活动性消化道出血,肝肾综合症,脓毒血症,病毒性肝炎等。一般静脉给予甲基强的松龙32mg/d,或口服强的松龙40mg/d。泼尼松龙的活化形式优于非活性的前体泼尼松,因为在活动性的肝病,泼尼松的活化减少。
糖皮质激素可以改善严重酒精性肝炎患者的短期存活率。一项荟萃分析,包括了3项215例重症酒精性肝炎的临床试验,安慰剂102,皮质激素113例, 28天存活率治疗组微84.6%±8.4%,明显高于对照组的65.1%±4.8% 。这种生存率优势在一年还可见,但在2年未见到。多元分析显示,年龄、血清肌酐水平、和激素使用是预后的独立预测因子激素治疗的严重酒精性肝炎患者,除有短期组织学改善外,还有外周血TNFα下降,肝静脉ICAM-1下降,可溶性sICAM-改变。。需要注意的是该研究中入选患者经过高度选择,感染(SBP)、消化道出血以及其它并发症都被排除。大多数研究者认为,在相对严重的肝病(判别函数>32),比如肝性脑病中应用要有所保留。
另一项包括238例AH患者的研究,激素治疗1月和6月的总存活率是85%±2.3%,和64.3%±3.3%。在那些治疗第7天胆红素水平低于治疗第一天(ECBL)的患者中,95%的患者治疗中肝功能得到持续改善。6个月时ECBL的患者存活率为82.8%±3.3%,远高于没有ECBL患者的23%±5.8%。多元分析显示,ECBL,判别式,血清肌酐水平,是预后独立相关因素,其中ECBL是最重要的预后相关因素。
激素的副作用众所周知,如消化道出血和增加感染机会,,后者在AH已经存在,因而也限制了激素的应用。
己酮可可碱
己酮可可碱(Pentoxifylline,PTX)属于二甲基黄嘌呤衍生物,是周围血管病的辅助药物,可以降低血粘度,降低红细胞和血小板的聚集,改善血流状况。PTX被认为可以改善器官微循环,以及组织氧供,降低实验性肝硬化的门脉高压。PTX是非选择性的磷酸二酯酶抑制剂,可以增加细胞内的cAMP水平和cGMP水平,减少促炎化学因子/细胞因子的合成,包括TNFα及其下游的许多效应细胞因子的表达,并有抗纤维化的效果。而TNFα在AH的发病中起了重要作用,血清TNFα水平与住院AH患者死亡率密切正相关。Akriviadis等进行了前瞻性、随机、双盲PTX的临床试验,入选者为判别函数>32的严重AH患者,49例患者服用PTX400mg每日三次,疗程28天,52例接受安慰剂维生素B6。PTX治疗组49例中12例死亡(24.5%),安慰剂组51例中24例死亡(46%),两者相比有显著统计学差异。PTX也降低肝肾综合症发生。PTX治疗组6例死于肝肾综合症,占死亡12例的50%,安慰剂组22例为肝肾综合症,占24例死亡的91.7%。多元分析显示,年龄,血清肌酐,PTX治疗是生存率相关的独立预测因子。提示PTX可以显著改善重症AH患者的短期独立生存率,并且几乎所用生存率的改善均于肝肾综合症发生率降低有关,但在PTX成为AH常规治疗方法之前,还需进行PTX与糖皮质激素联合治疗或用于对皮质激素有禁忌症的AH患者的临床试验。
PTX显著的副作用有上腹痛,呕吐,消化不良,停药后很快缓解。该药不贵,可广泛应用。因为脓毒血症和活动性出血被排除PTX临床试验之外在外,所以药物对这些病人的疗效不明。
抗TNFα治疗
早期就观察到,低基础水平的TNFα对肝脏再生非常重要。因此,许多研究者认为,降低而不是完全阻断TNFα水平,是ALD治疗的较好方法。事实上,ALD的许多常用治疗方法,如皮质激素,PTX,S腺苷甲硫氨酸等就有降低TNFα水平的作用。
抗TNF抗体可阻断大鼠
酒精性肝炎的发展,所以在一些小规模的临床试验中也开始使用在AH病人上。Infliximab是一种从人或家鼠中分离出来的抗TNFα单克隆抗体,与TNFα结合后可阻断其生物学效应。欧洲的一项试验纳入了12例中重度AH患者,接受5mg/kg Infliximab抗TNF抗体。10个患者,平均存活15个月。另一方面,法国的一项大规模的随机双盲对照试验,在急性AH的患者使用泼尼松龙或泼尼松龙加高剂量的Infliximab增加了感染的并发症。
Etanercept则是一个TNF受体拮抗剂。在一项小规模的研究中显示Etanercept在不是很严重的AH患者中较安全。因此,Etanercept因为作用时间短,在ALD的应用比Infliximab更有前景。然而,理论上仍关心完全长时间的阻断TNF活性与增加感染和损伤肝脏再生相关。另一方面,抗TNFα治疗是否在肝硬化有益仍然未知。
秋水仙碱
因为秋水仙碱的抗纤维化作用,该药曾被用于酒精性肝硬化的治疗。作用机制包括:抑制胶原合成,促进胶原酶的活性,抗炎作用。Kershenobich等最初报道该药对ALD有阳性治疗作用。但多项RCT以及荟萃分析显示该药无论是对患者的肝组织学改变还是生存率改善均无益。因此,秋水仙碱目前已不主张用于ALD肝纤维化治疗
丙基硫氧嘧啶
PTU是抗甲状腺药物。实验动物长期喂以酒精,可导致高代谢状态,伴随氧耗增加,这将因引起相对缺氧,特别是在肝小叶中央区(腺泡3区),这与酒精性肝损伤的发病密切相关。PTU被推定可以缓解这种高代谢状态,有抗氧化作用,并可改善门脉血流。Orrego等对包括酒精性肝病在内的300例各种肝病,观察了PTU的长期效果。总人群中,PTU治疗死亡率下降了50%。Cochran综述了PTU治疗各种酒精性肝病,包括脂肪肝,纤维化,AH,肝硬化。总结包括710例的6项随机临床试验,未见PTU对死亡率、肝脏相关死亡率、肝脏并发症、肝脏组织学有任何效果。另外,有两项评估PTU对AH患者短期生存率影响的临床试验,结果除一项试验显示该药可改善临床和实验室指标外,二者均对患者生存率无影响。但有RCT显示PTU可改善酒精性肝硬化患者的长期生存率。
多烯磷脂酰胆碱
多烯磷脂酰胆碱,是从大豆中高度浓缩提取的一种磷脂,主要活性成分为多聚磷脂酰胆碱二酰甘油,或多聚乙酰
卵磷脂,是构成所有细胞膜和亚细胞膜的重要组成部分。它可以矫正酒精所导致的肝磷脂缺失。在酒精性肝病动物模型可拮抗调CYP2E1活性,恢复S腺苷甲硫氨酸合成酶的活性,减少肝脏星状细胞的活性,减少胶原合成,因而有抗氧化,抗纤维化,抗细胞因子的作用,逆转了一些酒精对动物肝脏的毒性作用。
一项研究显示该药对不需卧床的ALD患者有抗纤维化的作用。另一项研究显示该药对AH有长期改善的趋势,但治疗的确切疗效不清。但是,美国一项大规模研究未见该药对人类ALD有何益处。值得注意的是,该项研究中,治疗组和对照组都部分戒酒,因而药物的有效性可能被混淆。
该药所含磷脂类成分是符合生理治疗的,在过去40余年的大量临床病例的应用中不良反应发生率很低,偶有恶心、胃肠道不适等,大剂量可致轻度腹泻。本品无耐药性,与其它药物合用无相互作用。极少数病人对注射液所含苯甲醇发生过敏反应,故对本品过敏者以及新生儿和早产儿禁用本品注射液。
S腺苷甲硫氨酸
S腺苷甲硫氨酸是体内多数分子的甲基供体,是肝脏转巯化旁路中蛋氨酸转变为半胱氨酸的中间体,也是谷胱甘肽(GSH)、胆碱等的前体物质。ALD患者血浆蛋氨酸水平升高,口服蛋氨酸负荷的清除率显著下降,肝脏蛋氨酸转巯酶(adenosyltransferase MAT)活性下降,该酶负责蛋氨酸转变为S腺苷甲硫氨酸。肝脏特异的MAT对氧应激高度敏感,ALD患者MAT活性下降与活性部位的氧化相关。动物研究和外周血单核细胞、巨噬细胞体外研究表明S腺苷甲硫氨酸下调TNFα的生成。Mato等报道酒精性肝硬化患者,随机口服S腺苷甲硫氨酸1200mg/d两年,与安慰剂比较,降低肝病死亡率/肝移植(16vs30%)。但是没有报道评价该药对AH的疗效。
谷胱甘肽前体药物
谷胱甘肽(GSH)是一个三肽,由谷氨酸,半胱氨酸和甘氨酸合成。事实上,GSH前体药物在已知几乎所有的实验型肝病模型上都取得了较好结果。其中之一的N-乙酰半胱氨酸,是扑热息痛中毒的标准治疗。维持肝细胞内足够的GSH水平被证实可以防止扑热息痛肝损伤。GSH前体药物可以直接影响肝细胞,也可抑制TNFα以及IL-8等细胞因子。Pena等证实酒精性肝硬化的患者静脉给予GSH的前体药物前半胱氨酸,也能增加全血GSH和抑制单核细胞TNFα和IL-8,在。在动物模型中该药也可改善酒精肝损伤。但是目前缺乏关于GSH前体药物的大规模临床试验。
维生素E
ALD的维生素E缺陷已被证实。在四氯化碳和缺血等引起的肝病动物模型上,维生素E有广泛的保肝作用。维生素E的多重保护作用包括:膜稳定作用,减少NFκB活性和TNFα的生成,抑制肝星状细胞活性和胶原产生。不幸的是,一项大规模的维生素E治疗ALD随机临床试验并未发现该药的益处,可能与使用剂量不够(500mg/d)有关。一项较小规模的研究显示较高剂量1000mg的维生素E在AH可以使血清透明质酸正常,但是肝脏损伤的指标没有显著改善。而且,最近的荟萃分析显示补充高剂量的维生素E与整体死亡率相关。
水飞蓟素
该药可能是最常用的保肝药物,是水飞蓟中提取出来的抗氧化合成物,长久以来一直用于酒精性肝硬化的治疗。在临床所能达到的浓度,水飞蓟素有调节代谢和细胞的作用,也就是载体介导的细胞膜通透性调节,抑制5-脂肪氧化酶途径,清除反应性氧代谢产物,并作用于DNA 表达,比如抑制NFκB。该药有抗氧化作用,可以保护脂质过氧化,有抗炎和抗纤维化作用。在一项实验中,12 只沸沸酒精长期喂养3年,同时给予充足营养,并给/不给水飞蓟素。水飞蓟素可以对抗酒精引起的氧应激,肝脏脂肪沉积和外周血转氨酶水平的升高。6个月时,6只对照组沸沸,2只出现肝硬化,2只出现间隔纤维化,2只出现静脉周围纤维化。水飞蓟素治疗组,1只肝硬化,1只间隔纤维化,2只静脉周围纤维化,其余2只无改变。所以,水飞蓟素可以减缓沸沸酒精性肝纤维化的进展。欧洲进行了大规模的水飞蓟素的临床对照试验,结果不一。在一项随机、双盲、对照、前瞻性的临床试验中,87例接受水飞蓟素140mg tid(46例酒精性肝硬化,41例非酒精性肝硬化),83例接受安慰剂(45例酒精性肝硬化、38非酒精性肝硬化),平均观察时间是41个月。4年生存率是58%±9% /39%+9%,没有发现药物副作用。另一方面,Pares等报200例酒精性肝硬化,水飞蓟素150mg tid口服,其中包括部分HCV患者,没有有益作用。两个试验都有缺点,失随访率均高,依从性不够,但水飞蓟素的安全性都得到了肯定。
抗内毒素制剂
在酒精性肝病的发生中,内毒素血症起重要作用。口服非吸收抗生素(如新霉素,多粘菌素B)、乳酸杆菌或乳果糖可阻断肠道内毒素入血或降低肠道内毒素形成,减少内毒素促发的炎症对肝脏的损伤。口服抗生素有诸多副作用,应进一步研究的是应用肠道微生态制剂对酒精性肝病的长期影响。
胰岛素和胰高糖素
酒精消耗抑制肝脏再生,重型AH患者肝细胞再生能力下降,而肝细胞再生能力下降与其预后密切相关。动物实验研究显示,静脉滴注胰岛素和胰高糖素可促进肝脏部分切除大鼠肝细胞再生,并可提高暴发性肝炎大鼠的生存率。提示通过应用胰岛素和胰高糖素促进肝细胞再生可能有助于人类AH的防治。起初有临床研究显示该法可降低AH患者的死亡率,然而随后的两项大型临床试验认为该法不能降低患者的死亡率,并且治疗组低血糖发生率显著增加。因此现在已不推荐应用胰岛素/胰高糖素治疗AH。
蛋白合成类固醇
ALD与严重的肌肉废用相关。除与营养不良相关外,蛋白合成类固醇和雄激素水平的下降也会发生,后者与肌肉量下降有关。应用Cochrane数据库进行荟萃分析,包括499例AH或肝硬化的5项随机临床试验显示该类药无伦对ALD死亡率、肝病相关死亡率、还是肝脏组织学均没有任何益处,对其它指标也没作用,而且严重不良反应的发生危险轻度增加。因此,目前已很少使用该类药物治疗ALD。
其它可以选择的潜在的治疗方法
酒精改变了肝脏蛋氨酸代谢,除了增加蛋氨酸水平,降低S腺苷甲硫氨酸水平,酒精还可导致体内同型半胱氨酸的堆积。在酗酒者,2个负责同型半胱氨酸再甲基化的酶,叶酸甲基-同型半胱氨酸-转甲基酶(蛋氨酸合酶)和甜菜碱-同型半胱氨酸转甲基酶的mRNA水平也降低,而且半胱氨酸再甲基化所需要的前体叶酸和维生素B12水平也低下。因此,推测补充叶酸或甜菜碱对ALD有保护作用。在大小鼠的肝损伤模型中,甜菜碱的确有这种保护作用。甜菜碱的这种保护作用被认为是通过降低同型半胱氨酸水平实现的,但Song等指出,S腺苷半胱氨酸可以使α肝细胞对TNF的细胞毒性作用更加敏感。
研究显示,AH和酒精性肝硬化患者存在缺锌,与锌的吸收和排泄均有关。酒精性肝病动物模型,补充锌可以防止肝脏损伤、氧应激和TNFα等炎症细胞因子的产生,还可以预防酒精引起的胃肠道损伤。但是缺乏相应的临床数据。
总之,对所有酒精性肝病患者而言,最重要和最有效的治疗方法就是戒酒,而成功的戒酒需要医护人员、亲属和同伴的干预和帮助。糖皮质激素和PTX对某些严重的酒精性肝炎有效。有证据表明营养支持对酒精性肝炎的疗效与激素相似。虽然目前FDA尚未批准任何一项ALD治疗药物,但是包括抗TNFα抗体在内的一些有前景的药物正在临床试验中。最后,肝移植对于某些终末期ALD患者是挽救生命的方法。
来源自:上海市第一人民医院脂肪肝诊治中心