动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是威胁人类健康最常见的疾病之一。它的发生发展与年龄、冠状动脉内膜及内弹力膜(internal elastic lamina,IEL)病变密切相关【1~6】。因此,冠状动脉内膜增龄变化、IEL病变与AS的关系是心血管疾病领域内研究的一个重点。本文拟就近年来国内外该领域的研究进展综述如下。
1 IEL病变与内膜增厚及其增龄变化
有研究表明,出生后最初几年冠状动脉内膜就有增厚现象。20世纪90年代初Sims等【1】就已指出IEL病变的不连续性发生在人一出生之时,但内膜出现年龄性改变的因素尚未被完全认识【7】。根据新生儿冠状动脉内膜就可能有非常显着的增厚的事实,推测胚胎早期胎心收缩及血液循环的建立影响IEL的形成并与IEL缺损有关【7】,即最初内膜的增厚是因出现了IEL的不连续性。赵红等【7】通过研究虽未发现IEL缺损率与年龄改变的规律性变化,但发现IEL缺损率与内膜增厚呈现明显正相关,当IEL完全缺损时,内膜增厚非常显着。Sims等【1】认为在出生后第一个半年内,冠状动脉的管腔直径与中膜厚度迅速增长,在以后的20年中,增长相对减慢,即在幼年时期增长速度减慢。王汉琴等【8发现中膜平滑肌细胞通过缺失的内弹力膜迁移至内膜,并在此增生,其周围可见一些胶原纤维、小的弹性纤维和细胞外基质,这些成分的堆积使内膜变厚。随年龄增长这种增生现象逐渐明显。Sims等【1】认为内膜增厚的速度在出生后第一个半年是第一个10年的28倍。这些研究结果有力支持人一出生就有内膜迅速增厚的观点。因此,AS的预防应从儿童开始,尤其是那些有
冠心病家族病史者更是如此。冠状动脉的年龄性变化大致可分为三个时期:从新生儿到青少年的发育为生长完善期;20~40岁青壮年时期为相对稳定期;40岁后开始进入老化期。一般在40岁后,随年龄增加,管壁平滑肌变性,内膜增厚及各种刺激因素均有利于AS的发生,且发病率随年龄增加而增加。冠状动脉内膜的低脂含量可改善内膜的进行性增厚、降低增厚速度使内皮表面更稳定和降低附壁血栓的发生率。这提示,一些后天性因素如内膜脂质的进入比出生时起初的IEL结构缺陷对AS的发生影响更大。
2 平滑肌细胞在内膜增厚中的作用Sims等【1】
提出IEL的间隙使中膜平滑肌细胞(smooth muscle cell, SMC)生成内膜,且这种增生的速度反应在早期的中膜SMC对动脉壁不断增加的剪切力上。冠状动脉内膜增厚是由于SMC通过弹力膜缺失处完成的。在冠状动脉的检查中(主要是年轻的个体),如有IEL缺失的迹象,中膜SMC就在内膜间隙中生长,但如IEL完好无损,内膜增厚就很轻微或不发生,且在初始阶段SMC进入到内膜的速度随着时间的增长而放慢【1】。这种观点在以后的研究中得到证实。SMC的增殖是 AS形成的重要机制之一【9】。AS早期SMC增殖占优势,仅有极少量细胞发生凋亡,这正是 AS形成过程中血管壁增厚的主要原因【10】。
2.1 SMC的产生 过去有人认为,早期占据内膜的细胞是中膜SMC的起源,而SMC复制的起因仍不清楚。近年来有关SMC产生的研究越来越多。赵红等【2】证实,无论IEL缺损是出生时就存在,或是随年龄增长弹性蛋白老化降解致其变性或由于炎细胞产生的弹性蛋白酶而损伤弹性硬蛋白,都可使屏障功能受损而导致血浆蛋白由管腔进入管壁,成为刺激中膜SMC进入内膜增殖的因素,当缺损>3~4μm,中膜SMC就可经此迁入内膜致其增厚。有人认为内皮素的促SMC增殖作用与生长因子关系密切,内皮素可加强并协同生长因子使SMC增殖【11】。
2.2 SMC在AS作用中的相关因素 除以上所述能刺激SMC增生而加速AS发展的因素之外,SMC在AS作用中的相关因素还有以下几个方面。
2.2.1 细胞间粘附分子-1 血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)在AS过程中可有细胞粘附分子-1(ICAM-1)的表达。Kasper等【12】报道可能主要在AS早期发挥作用,而表达于VSMC上的ICAM-1可能在AS晚期发挥作用。提示ICAM-1的表达与AS病变的发生、发展过程密切相关。有研究表明,在体外内皮细胞和SMC的ICAM-1表达可由脂蛋白、细胞因子和生长因子所介导【13】。
2.2.2 氧化低密度脂蛋白 SMC的增生和泡沫化是人AS最重要的病变之一。在一系列促发因素中,氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, OX-LDL)与VSMC增生关系更为密切。黄淑如等【14】研究表明低浓度氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL) 具有促进平滑肌增殖的作用。许多实验表明100μg/L Ox-LDL 能刺激平滑肌的增殖【15~17】。
2.2.3 巨噬细胞源性生长因子 陈宇等【11】认为在AS早期损害为内皮通透性增加、血小板凝集、巨噬细胞源性生长因子释放及通过损伤的内皮进入动脉壁,SMC在巨噬细胞源性生长因子作用下使内膜增生。激活的巨噬细胞是早期巨噬细胞源性生长因子释放的主要来源。当SMC增生加速时,受损处的SMC表达巨噬细胞源性生长因子-A链,斑块中巨噬细胞表达B链,内皮细胞表达A和B链,因此,一旦某些原因促进AS病变的开始,巨噬细胞源性生长因子将成为病变扩展的重要因素。总之,SMC可产生多种生长因子,通过自分泌或旁分泌方式促进或抑制内膜增生。如巨噬细胞源性生长因子、内皮素-1、白介素-1等能使SMC增殖,从而促进内膜增生。在AS中SMC增殖是关键环节,故对SMC增殖调控的深入研究不仅从分子水平上揭示SMC与AS的关系,还能更进一步研究AS的发生与发展,在AS防治上开创一条新途径【18】。
3 IEL病变、内膜增厚与AS的关系
3.1 IEL在AS中的作用 IEL有两个主要作用,一是血管壁的支撑结构;二为内膜与中膜之间的边界。内皮细胞本身并不能完全行使阻止大分子和细胞进入内膜的功能。但内皮细胞下丰富、完整的弹力膜将显示出有效的密闭性。这种结构在正常情况下可以阻止大分子和细胞进入动脉壁【2~4,18】,防止AS的发生。大量证据表明,脂质、巨噬细胞和其他细胞进入内膜可干扰在腔面形成重新复制的IEL。巨噬细胞可损伤内皮细胞的基底膜,而后者对新复制的弹性硬蛋白酶的形成有显着影响。内膜增厚过程的减慢或停止看来依赖于重新复制IEL的质量和覆盖它的内皮。
3.2 其他因素在AS中的作用 AS是一种多因素性疾病。在构成AS病变发生、发展的各个环节中,细胞外间质成分如胶原、弹性蛋白及蛋白多糖起着不同程度的激发、促进和抑制作用。因此,研究冠脉内膜增厚及其随后发生的AS早期病变,应重视IEL的形态特征【2】。正如Sims等【1】指出,如果没有内膜增厚就不会产生AS。有研究报道【1】,在一定条件下的中膜细胞的新陈代谢可能加快,产生形态及方位的改变。并表明中膜细胞的增生是通过IEL进入内膜的。其他因素可提高这种增长速度,且中膜细胞增长速度一旦加快,内膜的不断增厚就不可避免。这种渐次的内膜增厚可以导致重要的结构发生改变。过去关于冠脉内膜表层的研究提出,内膜表层下连续的弹力膜层缺失的面积越大,所有大小分子的渗透率越高。因而加速了AS的发展【1】。最近研究表明遗传因素在AS和动脉管壁结构和功能变化中起重要作用【19】。综上所述,虽然多年来国内、外不少学者对AS的发生机制及相关因素做了不少研究,而对冠脉内膜增龄性变化,特别是IEL的变化与AS关系的报道较少。上述研究表明,AS与内膜增厚有关,而中膜SMC是产生内膜增厚的主要因素,中膜SMC与IEL的关系是导致内膜增厚的关键。为了防治AS和冠心病、降低冠心病猝死的发生率,应进一步研究冠脉内弹力膜病变、内膜增龄变化及其与AS的关系。(参考文献:冠脉内弹力膜病变与内膜增龄变化和动脉粥样硬化关系的研究进展,刘国艳,中华实用医药杂志2008年第8卷第8期)