银屑病是多种因素造成表皮角质形成细胞过度增生,细胞分化异常,出现的病理为角化不全及炎症浸润,临床表现为分界清楚的红斑和鳞屑。目前认为免疫紊乱是导致银屑病的原因之一,随着对T淋巴细胞在银屑病发病机制中所起作用的了解,人们开始思考树突状细胞(DC)在银屑病中所起作用,现将近几年研究进展做一综述。
1 DC的来源及特征
DC是目前所知机体内功能最强的抗原提呈细胞,因其成熟时伸出许多树突样突起而得名。DC起源于骨髓多功能造血干细胞CD34+,发育为DC前体细胞后,随血液分布于非淋巴组织及实质器官,并发育为未成熟DC,进而在炎性介质及其他一些刺激物作用下成熟。随后,它通过淋巴管迁移至淋巴结内,分泌趋化因子和细胞因子激活T淋巴细胞,产生特异性免疫应答。未成熟DC具有强大的摄取和加工抗原及较强的迁移能力,但只有较弱的激活T细胞的能力。而成熟DC失去摄取和加工抗原的能力,获得激活初始型T细胞的能力,即提呈抗原的能力。因此,DC具有启动T细胞免疫的所有必需的特性 。DC分两型:(1)DC1来源于髓样前体DC,电镜下细胞形态较大,胞膜有明显的突起和微绒毛突起,内质网较少,其表型为 CD1α+、CD1b+、CD1c+、CD1d+、CD11b+、CD11c+、CD13+、CD33+,通过分泌干扰素α和IL12促使Th0向Th1分化。(2)DC2来源于淋巴样前体DC,电镜下见细胞形态呈浆细胞样,胞膜平滑,无皱褶,有丰富的内质网,其表型为CD1α-、CD1b-、CD1-、CD1d-、CD4-、CD11b-、IL3Rα+,通过分泌IL4和IL10促使Th0向Th2分化[1]。目前研究与银屑病有关的DC主要分布在外周血及皮肤处。
2 不同部位的DC在银屑病中的异常的研究
2.1 外周血DC的异常 外周血单个核细胞(PBMC)在细胞因子GMCSF和IL4诱导下可向DC分化,Jeffes等[2]的研究发现银屑病患者与正常人相比,分化能力增强,具有很强的抗原提呈能力,并且证实银屑病PBMC计数和增殖能力与银屑病的严重程度密切相关,且PBMC在移行至皮损前即已经活化。已知IL10是通过抑制PBMC向DC分化而发挥其治疗银屑病的积极作用的,说明DC前细胞向 DC 分化能力的增强是银屑病发病的重要环节。
2.2 表皮DC的异常 皮肤表皮的DC主要是朗格汉斯细胞(LC),DC的亚群之一,存在于表皮、支气管及粘膜部位,在机体的防御机制中发挥着重要作用。Yu等[3]研究发现银屑病患者皮损区LC的数量较非皮损区明显增多,且吞噬能力显着高于正常对照组。皮损区LC的CD1a及HLADR表达明显多于健康皮肤,治疗后随着临床症状的改善,组织病理的好转,CD1a、HLADR表达亦减少[4]。另外XIIIa、CD11C及甘露糖受体,都在发病的皮肤表皮表达增高,并且已经作为了流氏细胞术的鉴定指标[5]。表皮和真皮有许多CD83+和DCLAMP+的DC的出现,而在正常人皮肤,银屑病患者未受累皮肤,以及已经治好的皮肤处用可比较的方法检查,则是很少的CD83+或DCLAMP+的DC被发现[6,7],Cumberbatch等[8]研究发现银屑病皮损处LC的迁移能力明显受损,并且随病情的加重,LC此功能损伤加重;另外发现LC产生的细胞因子IL12,IL20,转化生长因子等明显增多,银屑病皮损处LC可以激活T细胞,而正常人皮肤或患者未受累皮肤处LC则无激活能力。因此银屑病患者中LC可通过激活大量T细胞,引发银屑病。
2.3 真皮DC的异常 真皮中存在真皮DC,具有独特的表型和很强的抗原提呈能力。银屑病患者真皮DC的数量和表型都出现了异常,并且具有强烈刺激自体T细胞增殖的能力,产生IL2和IFNγ,但不产生IL4[9]。另据 Johanson等[10]报道在真皮中可见抑生长素+DC,抑生长素属于神经肽类中激素类物质,可以作用于神经免疫系统。抑生长素+DC在银屑病真皮中明显增多。由于抑生长素+DC不表达CD1a和S100,部分复合表达HLADR,所以不同于真皮DC,是皮肤DC的亚型之一,另外发现银屑病患者皮损中抑生长素和SP物质明显高于非皮损区及正常人[11]。
3 DC在银屑病中的作用机制
异常的DC如何产生?如何引发银屑病?研究发现许多分子信号的产生可以激活静止的DC,这些分子信号包括有细胞因子像IL1和TNFγ,表皮和真皮的DC表达的MHCII分子识别皮肤菌群的细菌产物,表皮角质形成细胞释放的热休克蛋白和DC表达得CD91相联接,暴露的角质形成细胞和DC上的糖脂类物质相接触,DC的非特异性分子决定子和相应的受体形成的连接等,这些信号使DC被大量激活[12]。静止的DC被激活后,在角质形成细胞释放的TNFγ和GMCSF的作用下,表达处理过抗原的LC逐渐成熟,转移至引流淋巴结。在淋巴结他们成为免疫刺激细胞向特异性T淋巴细胞递呈抗原,在双信号的作用下,激活T细胞,促使其和内皮细胞结合,转移到静脉,经由血细胞渗出到达周围真皮组织,到了真皮T细胞可以分泌IFNγ,促进内皮细胞的黏附分子1的表达和角质形成细胞及LC的MHC II表达增高,巨噬细胞亦被吸引至皮肤,对初期的T细胞起到抗原提呈作用,从而放大免疫反应[13]。总之,一旦T细胞和DC被激活,可以创造由许多细胞因子,化学增活素及生长因子构成“细胞因子风暴,一场恶性循环在附近的角质形成细胞和内皮细胞、中性粒细胞、免疫细胞中发生,他们共同导致银屑病的红斑, 巨噬细胞也在局部出现,可扩大局部的炎症反应或局部的免疫反应,使银屑病加重[12]。
另有报道在银屑病,大量成熟的DC不需要移到淋巴结递呈抗原,而是将皮损处作为淋巴结,即DC在皮肤直接激活T细胞,产生TNFγ,使角质形成细胞产生IL8和中性粒细胞趋化因子,则中性粒细胞和CD8 TC1细胞运动到表皮,进一步促使活化的T细胞和 DC产生IFNγ连接,导致了角质形成细胞的增生反应,释放额外的促炎症因子。这一系列的结果增加了角质形成细胞的分化和不正常成熟,显示为表皮突的延伸,颗粒层的受损和角化不全,是银屑病的标志[14]。
DC在皮肤内承担着重要的抗原提呈功能,随着DC在银屑病中作用的研究不断深入,人们认识到DC在银屑病的致病机制的重要作用,近几年人们生产出各种生物制剂从皮肤免疫的各个阶段抑制DC对淋巴细胞的激活作用,在临床取得一定的疗效,相信随着对DC在银屑病中的作用的深入了解,人们会有更多好的方法来提高银屑病的疗效。
参考来源:《河北医药》2008年1月36卷1期;《树突状细胞在银屑病致病机制中作用的研究进展》;杨莉 李艳佳 刘京生