糖尿病合并
银屑病相关性
肾病国内外罕见报道。糖尿病的治疗,目前采取的是以降糖为主的综合疗法,而银屑病相关性肾病,因考虑其发病机制为免疫障碍,多采用免疫抑制剂,但一般免疫抑制剂对该类患者副作用较大。我院应用雷帕霉素治疗糖尿病合并银屑病相关性肾病1例,报告如下并文献复习。
目的:报道雷帕霉素治疗糖尿病合并银屑病相关性肾病1例及文献复习。
方法:病例回顾分析。
结果:患者银屑病史8年,糖尿病史5年,肾病综合征病史2年,肾脏穿刺病理为银屑病相关性膜性肾病,给予雷帕霉素治疗2年,停药后继续随访10个月,患者24 h尿蛋白从8.27 g降至0.7 g,血清蛋白从16.6 g/L升至42.9 g/L,随访期间尿蛋白进一步下降,未出现明显毒副作用。
结论:雷帕霉素可作为糖尿病合并银屑病相关性肾病治疗方法之一。
1 临床资料
1.1 病例资料
患者,男性,72岁,确诊
高血压病13年,银屑病8年,糖尿病5年,反复双下肢水肿2年,加重伴大量蛋白尿2月余入院。体格检查:BP 150/80 mmHg,四肢及腰背可见大量红色皮疹,部分融合成片(图1)。双肺呼吸音粗,右下肺可闻及散在湿性啰音,腹膨隆,无压痛,移动性浊音(+),双下肢中度凹陷性水肿。辅助检查:血总蛋白45.7 g/L,清蛋白25.6 g/L,尿素氮8.72 mmol/L,三酯甘油2.03 mmol/L,总胆固醇8.46 mmol/L,尿蛋白3+,24 h尿蛋白8.27 g,肾脏病理光镜下见6个肾小球,脏层上皮细胞肿胀,外周袢僵硬扩张状,少数系膜区节段增宽,节段囊壁增厚(图2)。PASM-Masson染色见弥漫上皮侧嗜复红物沉积,少量嗜银物。肾小管间质病变轻,偶见肾小管扩张,内见大蛋白管型。髓质间质轻度增宽,纤维化。荧光染色IgG++,C3++,C4+,C1q+,弥漫分布,呈致密颗粒状沉积于血管袢。IgA,IgM及Fibrin阴性。Free Chain染色+,弥漫分布于血管袢,符合肾小球膜性肾病的病理特点(图3)。诊断肾小球膜型病变(银屑病相关性),2型糖尿病,高血压病(3级,极高危)。
1.2 治疗与转归
患者于2006年4月接受雷公藤多甙20 mg Tid治疗,同时降糖、降压等处理。2个月后患者出现肺部感染,痰培养白色
念珠菌,于6月份停用雷公藤多甙,7月份开始给予雷帕霉素0.5mg Bid,同时继续降糖、降压、利尿、保肾、降脂等处理。8月份门诊随访时浮肿减轻,遂将雷帕霉素减为0.4 mg Bid治疗,11月份因患者银屑病的皮肤症状加重,将雷帕霉素加量至0.5 mg Bid,患者不久再发生肺部感染,给予丁胺卡那静脉滴注2 d治疗后,患者肺部症状控制,但浮肿加重,于12份月将雷帕霉素再次加量为0.6 mg Bid治疗,患者1周后因肺部感染症状加重入院,胸片示左上肺见条索状阴影,其中可见钙化灶,考虑陈旧性肺结核,患者使用免疫抑制剂,不能排除肺结核复发可能。治疗上将雷帕霉素减少为0.5 mg Bid,同时加用抗结核药,但患者肺部感染仍然较难控制,于2007年1月将雷帕霉素再次减少为0.4 mg Bid。肺部感染控制后将雷帕霉素加量至0.5 mg Bid。于当年8月和2008年2月将雷帕霉素依次减量为0.3 mg Bid和0.2 mg Bid,持续至2008年7月停用,治疗期间未发现雷帕霉素毒副作用。雷帕霉素治疗期间24 h尿蛋白、尿肌酐、血生化及血常规变化见表1。雷帕霉素停药后24 h尿蛋白、尿肌酐及血生化变化见表2。表1 雷帕霉素治疗期间的24 h尿蛋白、尿肌酐,血生化及血常规变化,表2 停用雷帕霉素后随访期间24 h尿蛋白、尿肌酐、血生化变化(略)
2 讨论
银屑病是多基因遗传背景下多环境因素刺激诱导的以T细胞免疫功能紊乱的免疫性疾病,除皮肤损害以外,还可累及眼、肝脏、胃肠道、心血管和肾脏等多个器官。银屑病相关性肾病发病机制尚不清楚,可能与银屑病和肾病两者均有免疫障碍为其共同的发病基础。文献报道17例银屑病相关性肾病,肾损害临床表现具有多样性,可有腰痛、血尿、蛋白尿、浮肿,高血压、肾功能不全等。临床类型包括肾病综合征、
慢性肾炎、肾功能不全、紫癜肾炎和隐匿性肾炎。肾穿病理表现不一:微小病变1例、轻或中度系膜增生3例、IgA肾病7例、膜性肾病2例、硬化性肾炎4例,伴肾小管间质病变11例等。
银屑病相关性肾病的治疗主要使用对银屑病有效的免疫抑制剂如糖皮质激素、雷公藤多甙、
环孢素、FK506等。糖皮质激素一般主要用于红皮型、关节病型或泛发性脓疱型银屑病。文献报道采用甲基强的松龙冲击、强的松口服及环磷酰胺冲击治疗银屑病相关性肾病,仅部分患者有效,现临床上较少应用。
最近的研究表明,银屑病皮损处T细胞亚群失调,环孢素A通过作用于细胞内的钙调神经磷酸酶影响IL-2的表达和产生,从而抑制T细胞的活化。因此认为环孢素A对所有类型的银屑病均有效,研究显示治疗4~12周可使银屑病面积和严重度减少60%~70%,小剂量维持治疗可使病情长期缓解。但由于其明显的副作用,加以药价昂贵,不宜作为常规用药。目前多推荐用与CsA作用机理相似的FK506,后者药理活性是CsA的10~100倍,可抑制IL-2和IL-8的产生。欧洲一项双盲研究显示使用FK506治疗银屑病可使银屑病面积严重指数减少83%。国内有报道使用FK506治疗银屑病相关性IgA肾病,1个月后尿蛋白明显下降,血清蛋白上升至正常水平,并且疗效稳定。但FK506存在的问题是治疗窗窄,亦有一定的肾毒性,因此需要根据血药浓度调整给药。
本例患者于2006年4月接受雷公藤多甙治疗,治疗期间发生了肺部感染且较难控制,于当年6月停用。由于合并糖尿病,糖皮质激素、环孢素A和FK506均不适用。雷帕霉素是31元环的大环内酯类抗生素,通过特异性抑制细胞内mTOR而抑制IL-2、IL-4、IL-7、IL-15等细胞因子诱导的T细胞增殖,肾毒性小,无神经毒性。患者于2006年7月接受雷帕霉素0.5mg Bid治疗后,以后根据病情调整剂量,至2008年7月停药,24 h尿蛋白由8.27 g降为0.7 g,血清蛋白由16.6 g/L升为42.9 g/L,停药后继续随访10个月,尿蛋白始终在0.7 g以下,最少达0.29 g,血清蛋白波动在39.6~44.9 g/L之间,说明小剂量雷帕霉素可用于治疗糖尿病合并银屑病相关性肾病。
由于雷帕霉素是选择性T细胞免疫抑制剂,对B细胞及体液免疫影响不大,因此感染风险明显减低。雷帕霉素副作用方面主要是高脂血症,本例患者起病时即有高脂血症,加用降脂治疗后,复查血脂正常后停药,以后定期随访血脂,未见上升趋势。其他的副作用包括高血糖、肝功能异常、血液学改变如可逆性白细胞减少与血小板减少、贫血等。本例患者在治疗期间未见这些毒副作用。总之,我们初步的临床观察表明小剂量雷帕霉素可治疗糖尿病合并银屑病相关性肾病,但需扩大病例进一步研究证实。
参考来源:《安徽医学》2010年3月31卷3期;《雷帕霉素治疗糖尿病合并银屑病相关性肾病1例报告及文献复习》;黄丹丹 吴永贵 齐向明 张培