付萌(综述),刘玉峰 王刚(审校)
(第四军医大学西京医院皮肤科)
(国外医学皮肤性病学分册2001年第27卷第1期:5-6)
【摘要】本文阐述CD4+T细胞、抗原提呈细胞、CD8+T细胞三类细胞相继作用而形成的银屑病动态发病模式,强调了B7/CD28非抗原依赖共刺激信号在CD8+T细胞活化、银屑病发病中的重要作用,并提出通过CTLA4Ig阻断共刺激信号而抑制CD8+T细胞活化,为治疗银屑病提供了新的思路。
【关键词】银屑病;T细胞;CTLA4Ig
自从1986年Valdimarsson提出银屑病的角质形成细胞异常增生可由T细胞的局部浸润、活化启动后,T细胞在银屑病发病中的重要作用逐渐被人们所认识。应用重度联合免疫缺陷小鼠, 在其表面移植银屑病患者的“正常”皮肤,通过皮内注射T细胞,直接在体实验证明T淋巴细胞可诱导“正常”皮肤到银屑病皮损的转化。临床上免疫抑制剂如甲氨蝶呤(MTX)、皮质类固醇、环孢素A(CSA)、蒽林、他克莫司等均可抑制T淋巴细胞的活化和细胞因子的释放,可有效的治疗银屑病。同样,骨髓移植可诱发银屑病,但移植后的血循环中清除免疫细胞则可使银屑病的表型消失。随着T细胞在银屑病发生、维持作用的进一步认识,几个问题也随之提出:T细胞的两个亚群(CD4+ /CD8+)在银屑病中的作用和相互关系如何? 启动和维持银屑病皮损的病理性T细胞通过哪些信号途径激活? 阻断这些活化途径对银屑病有无改善? 最新文献通过对B7/CD28 共刺激信号在CD8+T细胞活化中作用的研究, 提出关于银屑病的一种动态发病模式,对CD4+、CD8+T细胞在银屑病中的作用和相互关系进行阐述,且提出阻断B7/CD28共刺激信号而抑制CD8+T细胞活化,从而为银屑病治疗提供了新的思路。本文就这一动态发病模式进行综述。
一、银屑病皮损中CD4+、CD8+T细胞亚群的鉴定
在银屑病发病中随着对T细胞研究的深入,CD4+、CD8+不同T细胞亚群在银屑病中各自的确切作用开始引起人们的关注。最初的研究途径多通过在银屑病皮损上取活检标本,进行免疫组化学染色的方法对皮损中CD4+、CD8+的T细胞亚群进行鉴定。但得到的结果不太一致。一些研究者观察到在点滴型银屑病的早期表皮内主要为活化的、HLADR+、CD4+T细胞的移入,在消退期观察到CD4+T细胞的相对降低。Jones等则认为在银屑病皮损中主要是CD8+T细胞的显著增加。在经过不同疗法治疗之后, CD4+或CD8+T细胞的消退也显示不一致性。有学者报道在点滴型银屑病皮损的自然消退与HLA-DR+、CD4+T细胞的减少和CD8+T细胞的介入有关。另有学者认为银屑病经治疗后表皮变薄与表皮CD8+而不是与CD4+T细胞的下降相关。在UVB治疗银屑病时,作用机制可能是通过清除皮损当中活化的CD8+T细胞。Robert等则指出在经过CSA治疗后,重度银屑病表皮内CD4+、CD8+T细胞均显著减少。以往不一致的研究结果,一方面反映了银屑病发病机制的复杂性,另一方面,也更加激励皮肤病学家采用更新的方法对CD4+、CD8+T细胞亚群在银屑病发病环节上的相互关系、各自作用进行更深入的研究。
二、银屑病的动态发病模式
为了阐明CD4+和CD8+T细胞在银屑病发病中的具体作用,Nickoloff在重度联合免疫缺陷小鼠表面移植的银屑病患者的“正常”皮肤上分别注射CD4+、CD8+T细胞亚群。结果显示,在5例患者“正常”皮肤上,注射自体活化的CD4+T细胞,均得到了银屑病皮损,而注射自体活化的CD8+T细胞,无1例得到银屑病皮损。这提示,CD4+T细胞在银屑病发病环节上可能处于较先的位置。另一方面,在注射CD4+T细胞之后,2例患者表皮残留的固有CD8+T细胞开始增殖,同时表达急性活化标志CD25(高亲和力的IL-2受体)、CD69。在另1例患者中,CD4+T细胞的注射使表皮内CD4+ 和CD8+的T细胞都表达CD69。作者认为通过注射CD4+T细胞,在表皮和真皮中形成适合休眠CD8+T细胞活化的微环境,通过CD4+T细胞赋予的辅助活化信号,而使CD8+T细胞得到活化。
同样的,Austin也观察到银屑病皮损中存在表皮衍生的活化CD8+T细胞。这种辅助活化信号的实质尚不明确,肿瘤免疫学家经过研究之后,对这种辅助活化信号实质进行了阐示。根据T细胞活化的信号模型,T细胞活化至少需要两种信号:信号I是与MHC II类分子结合的抗原特异性信号;信号II是APC提供的共刺激信号。信号II通过T细胞表面非抗原依赖的刺激信号CD28和抑制信号CD152(cytotoxic T lymphocyte-associate antigen-4,CTLA4)完成。信号II对于T细胞活化是必需的。在静息状态时,抗原提呈细胞表达较低水平的共刺激分子,因而活化CD8+T细胞的能力较低。炎症性的细胞因子和细菌的分解产物可使静息态的抗原提呈细胞表面表达的共刺激分子上调, 增加活化CD8+T细胞的能力。CD40与CD
基于以上的实验结果和分子作用机制,Nickoloff提出了银屑病的动态发病模式,将以往不同甚至相互矛盾的研究结果统一起来。它类似于以往的银屑病发病机制,强调了B7/CD28中介的共刺激信号在CD8+T细胞活化中的重要作用,包括不同时间、不同部位的3类细胞(APC、CD4+、CD8+)的相继作用。在细菌、病毒等抗原或毒素作用下,机体APC吞噬处理抗原后在外周淋巴样组织中与CD4+T细胞相互作用,活化CD4+T细胞(表达CD40配体),外周的一部分活化CD4+T细胞进入表皮、真皮,通过CD40/CD40配体相互作用,局部充分活化APC(朗格汉斯细胞、树突状细胞),通过CD80、CD86分子表达的上调,增强共刺激信号II的功能,相继使局部固有的CD8+T细胞活化(表达CD25和CD69),产生继发的细胞学、分子事件,产生银屑病样皮损。
三、动态发病模式与银屑病的治疗
在动态发病模式中,APC分子表面的B7分子家族与CD8+T细胞上的CD28及CD152结合,通过非抗原依赖的共刺激信号使CD8+T细胞活化,从而诱发和维持银屑病的皮损,这对于银屑病的治疗可能有较重要的意义。在银屑病当中,初发因子尚不明了,阻断MHC介导的抗原依赖性的特异性信号I比较困难;通过对非抗原依赖的共刺激信号进行抑制,阻断T细胞激活,使病理性的T细胞失去反应,可能使银屑病病情得以改善。
Judith应用CTLA4Ig阻断共刺激信号,观察了对银屑病的疗效。CTLA4Ig是一种融合蛋白,由人CD152细胞外结构域和人IgG1 Fc的部分片段(绞链区、CH2、CH3 结构域)所组成。它可结合于APC上的CD80、CD86分子,阻断CD28中介的共刺激信号,阻止T细胞的活化。CTLA4Ig已被广泛应用于不同的移植和自身免疫动物模型上,显示较好的生物学活性。以往研究显示CTLA4Ig可呈剂量依赖性的抑制表皮朗格汉斯细胞和真皮树突状细胞上B7分子活化T细胞的能力。Abrams在给43例寻常型银屑病患者注射4次CTLA4Ig后,46%的患者获得50%或更高的持续性的临床改善。这种临床改善与表皮增生,皮肤内浸润T淋巴细胞数量减少成正相关。CTLA4Ig与补骨脂素、PUVA相比,疗效大致相同,超过了CSA的疗效。此研究结果不仅证实共刺激信号在银屑病病理发生中的重要作用,且为银屑病的治疗提供了新思路。
四、小结
T细胞在银屑病中的作用已得到广泛确认。不同类型的T细胞在银屑病发病中的确切作用尚不明了,以往的研究结果相互矛盾。本文阐述的银屑病的动态发病模式,强调了B7/CD28中介的非抗原依赖的共刺激信号在CD8+T细胞活化中的重要作用,提出了以CD40/CD40配体和B7/CD28为分子基础的CD4+/APC、APC/CD8+相继作用形成的银屑病发病机制,在应用CTLA4Ig阻断共刺激信号使银屑病改善的临床观察中,再次得到证实,并为银屑病的治疗提供了新思路。