韩永智,孙建方
(临床皮肤科杂志2004年33卷第9期:584-585)
【摘要】紫外线照射是治疗中度和严重银屑病的有效方法,但由于治疗周期长和有可能诱发皮肤肿瘤,使其在临床的应用受到限制。紫外线与维生素D衍生物和维A酸类药物的联合应用,可明显提高治疗银屑病的疗效,并减少彼此的不良反应。对于紫外线与糖皮质激素、甲氨蝶吟和环孢素A的联合应用,应在权衡其临床疗效和不良反应的前提下,短期内慎重使用。
【关键词】银屑病;紫外线;药物
紫外线(UV)照射治疗银屑病已在临床应用了将近1个世纪,至今仍为治疗中度和严重银屑病的主要方法之一。紫外线与药物联合应用治疗银屑病的经典方法当属Ingram、Gockerman、补骨脂素长波紫外线(PUVA)疗法,这3种方法至今仍被认为是治疗银屑病的有效方法。但由于这些方法起效较慢,治疗的时间较长,影响了患者的依从性,而且有可能诱发皮肤肿瘤,因此,为了提高其临床疗效,人们始终在探索长波紫外线(UVA)和中波紫外线(UVB)与抗银屑病药物联合应用的疗效,本文对近年来的相关研究作一简要综述。
1 与外用糖皮质激素联合应用
与外用糖皮质激素联合应用近年来糖皮质激素与紫外线照射联合治疗银屑病的临床研究较少。早期的一项研究对外用氯倍他索联合UVB治疗银屑病的临床疗效进行了观察,发现联合治疗可明显缩短治疗的起效时间,但同时也会缩短疾病的缓解期。所以作者认为UVB联合糖皮质激素外用仅适用于银屑病的早期治疗,以求迅速缓解症状。Horwitz等采用双盲、平行对照研究,也得出了相似的结果,发现改良的Goeckerman疗法联合外用戊酸氢化可的松治疗银屑病的平均缓解期仅为5.9周,而与基质联合治疗的缓解期平均为17.9周。但Petrozzi的研究结果则与之相反,该作者采用患者自身双侧皮损进行对照观察,结果UVB-糖皮质激素治疗组与UVB-基质对照组的缓解期基本相同。为了防止双侧对照观察时,一侧外用药物经皮吸收后,可能会通过血流分布至对侧皮损区,影响实验结果的准确性,Dover等采用前瞻性随机、双盲对照的方法对53例患者进行了分组观察,其中24例接受UVB与氟轻松外用治疗,其余患者采用UVB-基质对照治疗。结果表明,UVB与外用糖皮质激素的联合应用虽然可以缩短起效时间,但要使皮损完全消退,所需的治疗次数和UVB剂量在两组间并无明显差异;而且联合治疗组的缓解期反而略长于对照组(183 d /116 d)。导致研究结果不同的原因可能与样本量小,病例入选标准、试验方法和疗效判定等方面存在差异有关,提示紫外线照射联合糖皮质激素外用需进行大样本的疗效评估,临床使用应慎重。
2 与外用维生素D衍生物联合应用
维生素D衍生物联合紫外线照射治疗是近年来治疗银屑病的热点。Molin等进行了2项随机临床观察,其中1项入选了98例患者,双侧皮损均外用卡泊三醇治疗,仅一侧皮损接受UVB照射,起始剂量为70%的最小红斑量(MED),每周3次,共治疗8周。结果接受联合治疗的一侧皮损迅速改善,疗效优于未接受联合治疗的一侧;另1项试验入选了7例患者,双侧皮损接受UVB照射的同时,对其中一侧皮损外用卡泊三醇,治疗剂量及疗程同上。治疗结束时两侧皮损均获显著改善,差异无显著性,但联合治疗可以在较短时间内获得疗效。说明与UVB或卡泊三醇单用相比,两者联合应用能获得更好的疗效。
Woo等观察了UVB与卡泊三醇联合治疗银屑病的疗效,并统计了UVB的累积照射剂量。50 例患者被随机分为两组,治疗组接受卡泊三醇联合窄波UVB治疗,对照组单独使用窄波UVB照射,窄波UVB 每周照射3次,在前8次治疗期间治疗组皮损已明显改善。尽管在治疗结束时两组间的疗效差异不明显,但联合组的UVB累积照射剂量(16204 mJ/cm2)明显低于单独使用窄波UVB 组的照射剂量(21082 mJ/cm2)。Ramsay等外用卡泊三醇霜联合宽波UVB 照射治疗银屑病,每周2次,也获得了类似的治疗效果,而且,卡泊三醇霜外用可以提高患者对联合治疗的依从性。PUVA与卡泊三醇软膏或霜剂的联合应用同样安全有效,也同样可以缩短起效时间,减少UVA的照射剂量。上述临床观察表明,维生素D衍生物联合紫外线照射可以提高疗效,减少紫外线的累积照射剂量,从而降低发生皮肤肿瘤的危险性。但Lebwohl 等研究发现,UVA、宽波和窄波UVB可使90%以上的骨化三醇(calcitriol)迅速降解,30%的卡泊三醇失活;而骨化三醇、卡泊三醇及其基质可阻止紫外线的穿透(最高达80%以上)。另外,卡泊三醇和骨化三醇的基质也可以阻止紫外线诱导的红斑。所以在联合应用时,维生素D衍生物应在紫外线照射以后使用,而不能用于紫外线照射前。
3 与维A酸类药物联合应用
紫外线照射联合维A 酸类药物口服或外用治疗银屑病也获得了较理想的疗效。近年来许多作者采用临床双盲对照研究观察他扎罗汀联合紫外线照射治疗银屑病的疗效。Ko等采用自身皮损随机对照,双侧皮损分别外用他扎罗汀或基质,每日1次,共14 d,随后采用宽波UVB 照射全身皮损,每周3次,连续治疗67 d后,遂将他扎罗汀减为每周3次外用,连续治疗10周。结果联合治疗的疗效较单用UVB治疗的疗效好,获效时间短,UVB的累积照射剂量也有明显减少,未发现有异常光敏现象。Behrens等使用同样的实验设计观察了窄波UVB 和他扎罗汀凝胶联合治疗银屑病的临床效果,为期4周的治疗结果表明,联合组的有效率显著提高,皮损清除的平均时间也明显缩短。他扎罗汀凝胶(每日1次)联合PUVA(每周4次)治疗3周,获得了较PUVA-基质治疗更明显的治疗效果,银屑病面积和严重度指数(PSA I)改善分别为76% 和58%,而且耐受性较好,不良反应仅为局部有轻微的烧灼感和红斑阴。Tzaneva等比较了单用PUVA、PUVA联合他卡西醇(taealeitol)或联合他扎罗汀的治疗效果,结果显示3种治疗方法的缓解期相同,他卡西醇和他扎罗汀均可提高PUVA 治疗的有效率,减少UVA的用量。与UVB和PUVA联合应用,他扎罗汀的化学特性仍可保持稳定。在外用他扎罗汀后立即照射UVB,对UVB的MED并无明显影响;但外用他扎罗汀每周3次,治疗2周后,再使用紫外线照射,则可明显降低UVB的MED和UVA的速发致黑量。所以,为了减少患者的灼伤和皮肤致黑反应,联合应用时应减少UVB和UVA的起始量,总照射量可能也应相应减少,而且,推荐在外用他扎罗汀治疗2周后,再使用紫外线进行照射。
目前最常用的口服维A 酸类药物主要是阿维A(acitretin)和阿维A酸(etretinate),后者在临床应用已数十年,前者是后者的前体,口服后不会长期滞留于脂肪组织中,所以减轻了对妊娠的影响。为了减少不良反应和增加疗效,口服维A酸类药物与紫外线照射联合用于治疗中度及严重银屑病也取得了较理想的效果。与UVB联合治疗时,阿维A常采用较低的剂量,一般为10~25 mg/d,共2周,然后加用UVB照射,连续治疗至少4周。通过与外用基质的对照研究,UVB与阿维A的联合应用可显著提高疗效,减少治疗次数和UVB的累积量。由于药物使用剂量减少,不良反应的发生率也有明显降低阴。Spuls等采用低剂量阿维A(25 mg/d)口服与窄波UVB(3次/周)联合治疗40例反复发作的银屑病,疗程结束时29例患者皮损获得了75%以上的改善,只有5例患者的皮损改善<50%。作者认为两者的联合应用可加快皮损改善,减少不良反应, 提高患者的耐受性。与PUVA联合时,阿维A也应使用较小剂量。若阿维A单独使用1~2周后加用PUVA治疗,UVA的剂量应减少50%左右,但补骨脂素应使用标准剂量。一项随机双盲对照的实验研究显示,阿维A联合PUVA治疗8周可获得89%的缓解率, 12周达94%,而基质对照组分别为35%和80%,联合治疗组的UVA累积剂量也明显降低(57.8 J/cm2和97.2 J/cm2)。Agnew等认为阿维A可以抑制因使用环孢素A、紫外线照射等引起的皮肤鳞状细胞癌,近期的回顾性分析也证实了口服维A酸类药物可以降低PUVA诱发皮肤鳞状细胞癌的危险性,但不能降低皮肤基底细胞癌的发生率。
4 与甲氨蝶呤、环孢素联合应用
甲氨蝶呤(MTX)和环孢素A(CyA)均是临床治疗中度和严重银屑病的常用药物,目前临床上也有人将两药分别与紫外线联合应用治疗银屑病,但对于联合应用的临床疗效及其不良反应,还缺乏大样本的临床对照观察。
Lebwohl等采用MTX联合UVB治疗了26例患者,使用MTX每周15 mg,连续治疗3周后加用UVB每周3次照射,待皮损消退后,MTX逐渐减量,使用UVB维持治疗。结果显示,26例患者使用该方案平均治疗7周,既可使皮损消退,又可使UVB的用量减少1/2左右,但大约1/2的患者在皮损消退后2~4个月复发。MTX和PUVA联合应用治疗银屑病也获得了较好的治疗效果, 但PUVA和MTX联合应用可能会增加肿瘤(尤其是皮肤鳞状细胞癌)的发生率。
有作者在短期内联合应用CyA与紫外线照射治疗银屑病也获得了理想的效果,但两者的联合应用同样有诱发肿瘤的危险。Sugie等近期的研究表明,CyA能抑制p53的表达,进而抑制p53依赖的DNA修复和凋亡,损伤了机体对UVB引起的DNA损伤的自我修复机制,从而可增加皮肤肿瘤的发生概率。所以,对于MTX、CyA与紫外线联合应用后的致肿瘤性,有必要进行临床长期随访或大样本回顾性研究。两药如与紫外线照射联合应用,治疗时间不应太长。
为了提高临床疗效和降低不良反应,联合和序贯疗法将是治疗银屑病的可选择方法。根据现有的临床资料,在选择合理的使用时间及剂量的前提下,紫外线照射与维生素D衍生物或维A酸类药物联合应用,不失为治疗中度和严重银屑病的一种较理想的方案。但对于紫外线与糖皮质激素、CyA和MTX等药物联合应用的临床疗效和不良反应,尚需要更多的临床研究作进一步评价,并应严格控制使用的时间和剂量。