吴颖 吕昭萍
(国外医学皮肤性病学分册2002年第28卷第5期:280-282)
【摘要】银屑病是一种具有特征性皮损的慢性炎症性皮肤病, 涉及发病机制的众多因素中,遗传、感染及免疫与其关系密切。对与链球菌感染有关银屑病可能涉及的遗传,细胞及体液免疫异常机制进行综述。
【关键词】银屑病;链球菌;易感性;免疫
上呼吸道链球菌感染常促发或加重银屑病,但链球菌感染后不一定发生该病,提示链球菌感染相关银屑病存在先天易感性。银屑病是T细胞介导的自身免疫性疾病,角质形成细胞的改变是免疫学继发现象且可逆。银屑病的遗传免疫机制可能是受易感基因控制,某种抗原(链球菌成分/异常表达的角蛋白)通过抗原递呈细胞激活特异T细胞,后者移入表皮释放炎症介质、细胞因子,引起角质形成细胞过度增殖,皮损形成。
一、银屑病与链球菌感染的关系
许多学者从体液免疫(抗链球菌组分抗体),细胞免疫(外周血及皮损T细胞),细菌培养和治疗等方面均证实链球菌感染与银屑病发病和病程迁延有关。既往多认为链球菌感染只与点滴型、斑块型银屑病关系密切,多数研究结果仅局限这两型银屑病,但近期发现链球菌感染与非寻常型银屑病也有关。如Rantakokko等测关节病型银屑病,非关节型银屑病和类风湿关节炎血清中抗链球菌多糖IgG水平,结果前两种病间无差异,而关节病型银屑病、类风湿关节炎间的差异反映这两种关节病有不同免疫病理;与慢性扁桃体炎对照,掌跖脓疱病患者有抗链球菌25~27 kD抗原的全身变态反应。另外,无明显链球菌感染表现仅咽部培养出该菌者也发生银屑病,提示银屑病与链球菌关系比以往认为更广泛。但链球菌感染相关银屑病需有一遗传免疫缺陷的亚稳态系统,链球菌感染可使其失控而发病。
二、银屑病遗传免疫理论的发展
银屑病易感性研究重点是位于染色体6p21.3的人类白细胞抗原(HLA)遗传区域,其DR区有调控免疫应答功能的基因,推测HLA对免疫的遗传控制可影响链球菌感染后银屑病表现。Jenisch等用传递/不平衡实验及参数连锁分析法,发现银屑病与HLA-C、B、DR、DQ连锁。银屑病相关HLA-I类分子主要是Cw6,Schmitt-Egenolf等1993年首次在DNA水平检出银屑病相关HLA-II类基因: DRB1*0701/2-OQA1*0201-DQB1*0303。有学者发现高加索人银屑病易感基因位于微卫星标记tn821与HLA-C之间的区域内,该区包括免疫反应中的其它基因( 肿瘤坏死因子,补体等)和非免疫基因。后者如在皮肤中优先表达的S基因,编码与人角蛋白有同源性,具高度多态性的抗原。银屑病相关HLA因种族、地理环境不同而异,国外报道Cw 6较多,B13、DR7无论白人,日本人,中国汉族均与银屑病相关。HLA与银屑病临床类型也有关,寻常型主要与Cw 6、DR7相关,脓疱型则与CW1、DQB1* 0303相关;关节病型银屑病患者血清中抗β链球菌M蛋白抗体水平与HLA-A*0207有很好相关性,提示链球菌感染通过涉及HLA相关的免疫反应而参与该病。现在研究HLA与疾病关系不限于个别基因,扩展单倍体(EH)更有意义,已证实EH5711(HLA-Cw6-B57-DRB1*0701-DQA1* 0201-DQB1* 0303)和EH6511(HLA-Cw 8-B65-DRB1*0102-DQB1*0501)在银屑病中频率增加。但与银屑病患者有相同HLA的个体不一定发病,提示还存在其它与HLA位点不连锁的疾病易感基因,如从全基因组筛选“银屑病基因”,发现染色体6、8、16 等有相关位点;Enerback等对477例银屑病患者进行遗传分析,发现染色体11q有异常升高的基因频率。作为一多基因遗传性疾病,银屑病基因表达受内外环境影响。从活动炎性反应向持续过度增殖的病理转变,反映参与细胞信号及相关分子途径的转变,链球菌感染可能是影响这一转变的因素之一。
三、链球菌感染引发银屑病机制
(一)超抗原理论: 超抗原是一组微生物产物,刺激表达特异T细胞受体VB片段的T细胞活化增殖,产生细胞因子进一步发挥免疫效应。但过度刺激使T细胞减少,功能失调而继发免疫低下,银屑病存在细胞免疫缺陷可能与此有关。链球菌超抗原有致热外毒素,M蛋白等。M蛋白是B溶血链球菌主要致病物,链球菌激发银屑病不受其血清型限制。Lewis发现点滴型, 斑块型皮损内Vβ2+、Vβ5.1+ T细胞增多,推测特异T细胞可优先被银屑病体内M蛋白激活。用链球菌悬液活化的银屑病外周血淋巴细胞上清液作用角质形成细胞,先促进细胞增殖,再诱导细胞凋亡的作用强于正常人,而链球菌本身对细胞增殖、凋亡无明显影响。推论链球菌超抗原活化T细胞,释放细胞因子使角质形成细胞先增殖,后凋亡且表皮通过时间缩短而诱发银屑病。超抗原活化T细胞还产生干扰素(IFN)-γ诱导角质形成细胞表达细胞间粘附分子(ICAM)-1增多,与白细胞功能抗原(LFA)-1作用将有助进入表皮内的中性粒细胞停留,形成银屑病病理特征“Muro微脓疡”。银屑病角质形成细胞表达HLADR分子,同时表达的ICAM-1 与T细胞表面LFA-1相互作用为超抗原活化T细胞提供共刺激信号。而不同HLA等位基因产物对超抗原递呈能力不同可使链球菌感染后易感人群发生银屑病,多数人却不发病。
(二)交叉反应自身抗原: 有学者发现银屑病血清可识别皮损抗原,而血清被链球菌提取物免疫吸收后反应消失,且链球菌单抗也与皮损反应,提示银屑病皮损与链球菌有相似成分。据报道68%以上无持续链球菌感染的点滴型患者发展为慢性斑块型,这可能与自身交叉反应抗原作用有关。角蛋白是由不同基因编码的一组中间微丝,与链球菌M蛋白有相似的螺旋状结构及广泛同源性,其中M6与人表皮K14的氨基酸序列仅一个不同。银屑病皮损增加表达K14、K17等角蛋白,Gudmundsdottir等发现银屑病患者循环T细胞对编号146K的角蛋白多肽(K14与K17的部分)反应比有相同“ALEEAN”序列的
四、小结
链球菌感染与银屑病关系密切,其超抗原是激活T细胞机理之一,并通过细胞因子引起炎症细胞浸润,角质形成细胞过度增殖及表达HLA-II类分子。不同抗原与HLA 分子结合片段不同,同一抗原与不同HLA结合片段也不一样,不同个体通过超抗原/自身抗原启动、维持银屑病的机制也可能不同。两种抗原都重要,对T细胞修饰疾病表达互为补充,并引起患者体液及细胞免疫变化。链球菌超抗原使T细胞入皮损前已活化,后角蛋白也可能起超抗原作用使T细胞主要在皮损局部激活,角质形成细胞表达HLA-DR和ICAM-1可获得一定抗原递呈细胞能力并为T细胞活化提供共刺激信号。链球菌感染在易感基因前提下引起一些人发生银屑病,角质形成细胞异常表达角蛋白交叉反应抗原,后者可能受HLA 或其它银屑病易感基因的遗传控制而维持或改变银屑病皮损类型。