导读:目的 探讨息宁控释片(Sinemet-CR)对帕金森病(PD)症状波动、运动障碍的疗效。方法 根据用药不同将确诊为PD的63例患者分成息宁控释片组和多巴丝肼组,观察治疗1个月、6个月的效果。结果 息宁控释片对PD症状波动和运动障碍特别是剂末现象、剂峰多动、开—关现象有效,总有效率分别为95.24%、100.00%和87.50%,高于多巴丝肼组的37.50%、58.33%和66.67%(P<0
“开—关现象”是指左旋多巴治疗数年后疗效减退,出现一种运动波动,“开”的时相帕金森症状减轻,“关”的时相症状加重。开关现象有时与药物剂量无关,而且常不能预知[2]。为了解决上述问题,常加服多巴胺受体激动剂,但是多巴胺受体激动剂常有明显胃肠道反应、体位性低血压和精神症状等副作用。
息宁控释片药代动力学研究阐明其优点是避免出现峰值和低谷,在治疗窗内维持的时间延长,这样可以避免因峰值出现
多动症和低谷时的少动。由于这种优点,息宁控释片可用来治疗因长期服用左旋多巴而出现的症状波动,如开—关现象、剂末现象、剂峰多动和晨僵等。息宁控释片组对剂末现象、剂峰多动、和开—关现象总有效率分别为95.24%、100.00%和87.50%,高于多巴丝肼组的37.50%、58.33%和66.67%(P<0.01或0.05)。晨僵在两组中差异无显著性,总有效率分别为68.18%和66.67%。因息宁控释片药物释放缓慢、生物利用率低,有部分患者早晨服用后感晨僵加重,而且持续时间延长,早晨加服多巴丝肼能较快地改善患者的症状。
我科于2004年1月~2006年1月应用息宁控释片(sinemet-CR)治疗PD患者长期服用多巴丝肼出现的症状波动和运动障碍,现报道如下:
1 对象和方法
1.1 研究对象 我院确诊为PD并纳入分析的病例共63例,其中男48例,女15例。年龄40~82岁,平均63.5岁,病程2~18年,平均8.5年。Hoehn-Yahr分期:Ⅱ期39例,Ⅲ期13例,Ⅳ期和Ⅴ期11例。起始治疗药物为多巴丝肼,疗程超过2年,出现症状波动和运动障碍,均行头颅CT检查和(或)MRI检查排除脑血管意外,入选病例符合下列标准:①缓慢起病;②具有静止性震颤、强直、运动减少3项中至少2项;③左旋多巴治疗有效,应用多年后出现症状波动和运动障碍;④尽量排除其他具有PD症状的帕金森综合征和帕金森叠加综合征。根据用药不同分为息宁控释片组和多巴丝肼组。两组男女构成、年龄、病程、Hoehn-Yahr分期比较差异均无显著性,具有可比性。
1.2 方法 所有入选患者进行6个月的观察治疗,其中又分两期,前2个月称为剂量调整期,后4个月为双盲期。前2个月两组均服用息宁控释片和多巴丝肼普通片。前1个月调整多巴丝肼到有效剂量,然后在第2个月用同样方法将息宁控释片调整到最有效的剂量。剂量调整结束后就进入双盲治疗期共4个月。双盲治疗期息宁控释片组服用息宁控释片和多巴丝肼安慰剂,而多巴丝肼组服用多巴丝肼普通片和息宁控释片安慰剂。在整个剂量调整和治疗过程中进行详细的病史询问、神经系统检查、各种化验检查,观察治疗效果和副作用及注明停药原因等。对患者已经服用的非左旋多巴类的抗震颤药物维持剂量。所用息宁控释片剂量为50/200,多巴丝肼普通片为25/100和50/200。
2 结果
2.1 症状波动发生率及类型 63例患者中共产生症状波动36例,症状分别为剂末现象、开—关现象和剂峰多动等。息宁控释片组对剂末现象、剂峰多动症、和开—关现象的总有效率分别为95.24%、100.00%和87.50%,高于多巴丝肼组的37.50%、58.33%和66.67%(P分别为0.0002、0.003、0.02,P<0.01或0.05)。两组晨僵总有效率分别为68.18%和66.67%,差异无显著性(P=0.92,P>0.05)。
2.2 运动障碍发生率及类型 63例患者中,共产生运动障碍11例(17.46%),息宁控释片组5例,多巴丝肼组6例,主要类型为肌张力障碍。其中10例(15.87%)中有8例(12.70%)为关期肌张力障碍;2例(3.17%)单相(剂峰)肌张力障碍;多发生在夜间或晨起,位于小腿、足部和面部。1例(1.59%)为双相肌张力障碍。息宁控释片组2例在服用该药后症状缓解,有效率为33.33%。多巴丝肼组在减少剂量后有2例稍微缓解,有效率为40.00%。继续服用多巴胺剂运动障碍缓解无明显变化。
2.3 诱发症状波动和运动障碍的有关因素 63例患者症状波动和运动障碍与病程、治疗时间、Hoehn-Yahr分期、多巴胺剂量的关系。
3 讨论
本组63例患者出现运动障碍11例,发生率为17.46%;症状波动36例,发生率为57.14%,与国外报道有一定差别。Schrag等[3]报道在以社区为基础的调查中发现,87例接受左旋多巴治疗的患者,运动障碍和症状波动发生率分别为28%、40%。Ahlskog[4]研究发现经过左旋多巴治疗4~6年,症状波动发生率约为40%,运动障碍略低于40%。本组研究治疗时间<5年症状波动发生率为38.89%,与该结果相符合,运动障碍发生率为8.33%,低于该结果。国内刘春风[5]认为随着治疗时间的延长,运动综合征的发生率显著提高,与病程、治疗时间有密切关系。吴南等[6]综述左旋多巴诱发的运动障碍与下列因素有关:①多巴胺能神经活动相对过高,可能存在两种多巴胺系统,一种负责运动功能,另一种负责运动障碍。进一步研究基底核中调制突触传递的机制病变,可能对如何治疗运动障碍有新的启发。②内源性鸦片样肽水平过高,传导紊乱导致了基底核、额叶的活动过度。③皮质纹状体可塑性改变。这些变化是否参与治疗的副作用,是否会引起运动障碍,尚无定论。应用息宁控释片长效制剂或连续给予短效制剂(左旋多巴)可治疗运动障碍,即便发生症状也极为轻微,但是效果不太稳定。Stefani等[7]认为,间接途径给药缺乏明确证据。总之,息宁控释片比多巴丝肼普通片在治疗PD症状波动效果有优越性,在治疗运动障碍效果不太稳定,尤其在病程后期出现全身肌张力增高时无效。
【参考文献】
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[2] 邢诒刚,陶恩祥.现代神经病治疗学[M].广州:广东高等教育出版社,2000:254-255.
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[4] Ahlskog JE, Muenter MD. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature [J]. Mov Disord,2001,16(3):448-458.
[5] 刘春风,尹伟华,罗蔚峰,等.帕金森病患者运动障碍和症状波动的影响因素[J].中华神经科杂志,2003,36(6):411-413.
[6] 吴南,冯华,徐伟,等.帕金森病左旋多巴诱发的运动障碍[J].立体定向和功能性神经外科杂志,2003,16(3):184-186.
[7] Stefani A, Bassi A, Mazzone P, et al. Subdyskinetia apomombine responases in globus pallidus and subthalamus of Parkinsonian patients: lack of clear evidence for the indirect pathway [J]. Clin Neurophysiol,2002,113(1):91.