导读:周围神经缺损的修复以自体神经移植效果最佳,但由于可供移植的自体神经来源有限以及存在供区并发症等缺点,长段的神经缺损的治疗仍很困难,而异种的神经移植可以完全解决此问题。
异种移植排斥反应的类型与同种移植相似,但其反应的严重程度和发生频率却更为严重。
他克莫司除作为一种免疫抑制剂外,还具有强大的促神经再生作用,研究表明这种作
用可能是由FKBP一12,FKBP-52或其他亲免素所介导。本研究采用FK506抑制大鼠的异种神经移植排斥反应,以观察FK506对大鼠异种神经移植后神经的影响。
目的:探讨他克莫司(FK506)对大鼠异种神经移植排斥反应的抑制作用和影响。
方法:将BABIMc小鼠的坐骨神经移植到SD大鼠的腓深神经,移植后每天喂饲FK5065mg/kg,共12W。于移植术后4、8、12w分别取异种神经移植后的神经进行组织学光镜、电镜观察和胫前肌湿重测定。
结果:实验组术后12W时光镜观察神经周围纤维组织增生,神经纤维排列较致密,成束状,少许淋巴细胞、浆细胞浸润。电镜观察神经纤维膜结构完好,新生神经纤维及轴突结构正常,线粒体仍有轻度变性,神经纤维间可见浆细胞的出现。大鼠胫前肌湿重测量与对照组相比较,应用FK506使神经移植大鼠胫前肌湿重明显增加(P<O.05)。
结论:FK506能显著抑制大鼠异种神经移植的免疫排斥反应和促进神经再生作用。
在周围神经的结构组成中,异系(体)移植的抗原性主要存在于雪旺细胞和髓鞘,而由胶原组成的三层膜结构及雪旺细胞基底膜的抗原性则非常弱。其中,移植物中的雪旺细胞与免疫排斥反应有十分重要的关系。异系(体)神经移植时,在雪旺细胞上表达很强的主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类和Ⅱ类抗原。减弱或消除异种神经的抗原性或抑制宿主的免疫反应是影响异种神经移植存活的关键。其中,雪旺氏细胞的抗原性最强,神经干及其他组成部分的抗原性较弱。采取抑制免疫反应能够有利于神经的再生,这已被许多研究所证实。当巨噬细胞和淋巴细胞逐渐侵入异体神经时,其上的雪旺细胞进一步控制MHC抗原的表达,因而进一步放大了受体的排斥反应,从抗体细胞中产生的细胞激动素(包括TNF-α、IL-1、IL-2、IFN-γ)将进一步促进淋巴细胞渗入移植神经,使神经成分大部分被破坏,神经功能不能有效地表达。目前,降低免疫排斥反应的方法有二种:移植神经预处理和宿主免疫抑制。移植神经之所以在12W时有较多神经纤维,其机制由于FK506的免疫抑制作用,FK506进入细胞内,与胞浆内的FKBPl2的免疫亲合素结合,形成的FK506-FKBPl2复合物抑制了神经碱钙的蛋白磷酸酶活性”。
目前国内外有研究发现,足够剂量的FK506[5mg/(kg·d)]可以使同种异体移植神经产生和自体移植神经相同的有髓纤维。本研究表明,单纯新鲜的异种神经移植炎细胞浸润非常明显,在移植后8W时神经纤维基本全部崩解,胫前肌湿重减少明显,说明单纯新鲜的异体移植神经再生能力差,就是因为宿主具有完整的免疫系统,免疫应答反应没有被抑制,宿主免疫排斥反应最强,因而神经再生能力最差。而在大鼠进行异种神经移植后,又应用免疫抑制剂FK506,在移植术后12W时可见大量的新生神经纤维和新生髓鞘等。
本研究还表明,在神经移植后12W时组织学观察中神经纤维排列致密,纤维膜结构完好,新生神经纤维及轴突结构正常,神经丝分布密集。因此,在使用免疫抑制剂,将增强抑制异种神经移植排斥反应的作用,并且当再生神经纤维轴突通过桥接物后,撤除免疫抑制剂,桥接物中雪旺细胞遭受体排斥而由再生的雪旺细胞所替代,最终恢复神经功能,故短暂应用FK506是可行的,FK506是一种避免长期应用免疫抑制剂的抑制异种移植免疫排斥反应的有效方法。
参考来源:《中国老年学杂志》 2009年04期;《他克莫司对异种周围神经移植再生影响的实验研究》;孙佳冰 路来金