导读:膜性肾病是成人肾病综合征中最为常见的病理类型之一,典型病理特点为上皮下免疫复合物沉积致毛细血管基底膜增厚。病因未明者称为特发性膜性肾病(IMN)。IMN基本治疗方案为抑制免疫及其介导的炎症反应,常用药物为糖皮质激素和CTX等细胞毒药物,但单纯激素治疗无效,CTX等不良反应大,患者难耐受。
对比观察了FK506和CTX联合小剂量激素治疗IMN所致NS的疗效,为临床治疗IMN提供参考。
目的:研究
他克莫司(FK506)治疗表现为
肾病综合征(NS)的特发性膜性肾病的疗效
和安全性。
方法:17例原发性肾病综合征患者经肾活检确诊膜性肾病,单用激素治疗无效或复发。随机分两组分别予FK506联用糖皮质激素治疗(治疗组),或环磷酰胺(CTX)联用糖皮质激素治疗(对照组),疗程至少6个月,观察各组的疗效及安全性。
结果:治疗组24h尿蛋白定量、血浆
白蛋白、血胆固醇和甘油三酯等指标较对照组均有明显改善,不良反应可以耐受。对照组1例因白细胞减少停止CTX治疗。
结论:与CTX相比,FK506联合激素治疗特发性膜性肾病,短期疗效肯定,不良反应可以耐受。
两组治疗前后实验室检查结果的比较:可以看出。两组患者的24h尿蛋白定量均出现显著下降,但治疗组治疗后的24h尿蛋白定量明显低于对照组。另外,治疗组的血清白蛋白上升幅度明显高于对照组。治疗前后血脂的下降在治疗组较明显,而对照组不明显。两组治疗前后的血清肌酐及内生肌酐清除率无显著改变。
疗效比较:治疗6个月后,治疗组3例完全缓解,3例部分缓解,2例无效,有效率75.%;对照组1例完全缓解,2例部分缓解,5例无效,有效率37.5%。
不良反应:治疗组中1例出现血清肌酐轻度升高,1例出现
腹泻,未见外周血白细胞下降、肝损害、高血糖等。对照组3例出现不同程度的消化道症状;1例
脱发;1例并发肺部感染;2例外周血白细胞下降。其中1例WBC1.9×109/L,停止CTX治疗。
IMN是构成中老年患者原发性肾病综合征的常见疾病。北京大学第一医院资料显示约占肾病综合征的16.6%。对于有肾病综合征表现的IMN,多年来大量临床循证医学研究已得出结论,单独使用糖皮质激素治疗无效,激素联合细胞毒类药物有一定疗效。CTX是最为常用的细胞毒药物,虽对部分患者有效,但其不良反应严重,使许多患者不能耐受,故近年来部分学者尝试使用新型免疫抑制剂FK506治疗难治性的IMN。
FK506是1979年从日本筑波地区土壤中一种链霉素株发酵产物中分离出来的大环内酯类抗生素(红霉素族)。大量动物实验与临床应用研究发现,它具有与环孢霉素A(CSA)相似而更广泛的免疫抑制作用,效力比CSA高10~100倍。而毒副作用比CSA更少。FK506作用机制是通过干扰钙依赖性信号传导途径,引起钙离子内流。从而细胞内钙离子浓
度增高,启动钙依赖性细胞内转录体系,使得激活的T细胞核因子不能去磷酸化,使转录IL-2、IL-2R、IFN-γ等的基因受到阻遏,从而抑制T细胞的增生,还可以抑制免疫反应的早期淋巴细胞聚集,并阻止已聚集的淋巴细胞对其他炎症细胞的吸引。这种双重抑制作用使FK506不仅可用于防止免疫反应的发生。还可用于治疗已发生的免疫反应及自身免疫性疾病。
近年来FK506主要应用于移植排斥反应与狼疮性
肾炎的治疗中,对于肾小球疾病的治疗已有报道,而且单独应用FK506治疗IMN时疗效显著。我们选用表现为Ns的IMN患者予FK506联合小剂量激素治疗,同时与CTX组进行治疗对照,结果表明,用FK506治疗有效,主要表现为尿蛋白的减少,血清白蛋白的升高,且有效率高于对照组,同时治疗组血脂下降,不良反应也较对照组少和轻。因此,我们认为FK506是一种有着良好前景的新型免疫抑制剂,有可能成为治疗表现为Ns的IMN新的有效药物。但由于病例数少,结论有待大样本、多中心随机对照试验进一步验证。
参考来源:《实用医学杂志》2009年第25卷第10期;《他克莫司对特发性膜性肾病的治疗观察》;陈伟珍 陈德君 徐光标