(中华医学会肝病学会原主任委员、2001年当选中国工程院院士 北京大学医学部 庄辉)
一、
慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者是否应尽早治疗
对慢性HBV感染者应尽早治疗的理由是:(1)所有慢性HBV感染均可能发展成
肝硬化和
肝癌:HBeAg阳性和血清HBV-DNA水平高(>4log10cp/mL)与肝硬化和肝癌危险性高有关;ALT正常患者中也有中度炎症、纤维化甚至是肝硬化;ALT0.5~1xULN患者发生肝病危险性高于ALT<0.5xULN患者;HBeAg持续阳性40年以上患者预后差。(2)抗病毒治疗可抑制HBV复制,对长期预后有利;(3)抗病毒治疗可改善肝组织学,减少进展为肝硬化、肝衰竭和肝癌;(4)抗病毒治疗是安全的,可长期应用。
但尽早开始抗病毒治疗存在如下问题:(1)从宿主分析:宿主免疫应答可使疾病自发减轻,还有一些患者可持续减轻;不是所有HBV携带者均发展成肝硬化或肝癌,有些能自发清楚HBV;免疫耐受期患者肝病轻微,肝组织学良好,不需要治疗,且治疗效果差;免疫耐受期及ALT持续正常HBeAg阳性携带者肝病相关死亡率低。(2)从现在抗病毒药物分析:目前抗病毒治疗不能清除HBV;长期治疗可能发生:耐药危险,费用很高,潜在副作用,已从性差;对免疫耐受期患者疗效差;ALT轻度升高的HBeAg阳性患者对核苷(酸)类似物和干扰素应答差。
哪些患者需要抗病毒治疗呢?一致的意见是:对有明显不能自行逆转的肝病患者应尽早开始抗病毒治疗:(1)有最早期肝失代偿体征患者;(2)HBV-DNA>2000IU/mL代偿期肝硬化患者(无论ALT是否升高);(3)严重肝炎发作(胆红素升高或者持续高水平ALT);(4)围生(产)期感染HBV、年龄40岁以上患者;(5)HBeAg阴性、HBV-DNA>2000IU/mL、轻度或中度ALT升高,特别是40岁以上患者。对下列HBV感染者暂时不需要治疗:(1)对免疫耐受期年轻的慢性HBV感染者;(2)真正是非活动期HBV携带者。但对此两类HBV感染者应加强监测,当疾病活动时,即开始抗病毒治疗。
人感染HBV后,疾病进展类型不同:有些HBV感染者可自发清楚HBV;有些长期处于稳定状态;有些则以不同速度进展为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌。如能早期预测上述三类HBV感染,可早期开展对那些可能进展为严重肝病患者抗病毒治疗。但目前尚无法预测。因此今后应加强研究如何预测疾病进展不同的HBV感染者类型,以便预测那些今后可能进展为严重肝病的患者,并对他们及早进行抗病毒治疗。
二、HBeAg血清学转换作为治疗终点的挑战
各国慢性乙型肝炎(乙肝)诊疗指南均将HBeAg血清学转换(即HBeAg转阴,抗-HBe阳转)作为满意的治疗终点。欧洲肝病学会乙肝诊疗指南建议:HBeAg血清学转换后巩固治疗6-12月,HBV-DNA持续检测不到,可以停药。美国和亚太肝病学会乙肝诊疗指南建议:HBeAg血清学转换后巩固治疗6月,HBV-DNA持续检测不到,可以停药。我国2010年版慢性乙肝防治指南建议:HBeAg血清学转换后,在巩固至少一年(经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变,且总疗程至少已达2年者,可以考虑停药,但延长疗程可减少复发。
上述建议的主要依据是台湾和欧洲的研究结果。台湾的研究表明,ALT持续正常的HBeAg阴性慢性HBV感染者的肝病相关病死率低。欧洲的研究发现,白种人HBeAg血清学转换后长期预后良好,对70例HBeAg阳性患者平均随访25年,61例(87%)HBeAg血清学转换,其中40例(66%)于HBeAg血清学转换后持续ALT正常,HBV-DNA检测不到,为非活动性携带者;21例(34%)ALT升高(其中1例HBeAg阳转;9例HBV-DNA阳性;8例合并HCV感染;3例合并非酒精性脂肪性肝病),随访至25时,非活动性携带者累计存活率95%。上述研究提示,HBeAg血清学转换后,长期预后良好。
但近年的研究表明,用
拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝达到HBeAg血清学转换的患者,停药后累计复发率较高;40岁以上患者复发率更高;巩固治疗不到一年的患者,复发率明显高于巩固治疗1年以上的患者;随访5年,累计复发率平均为14%。从而对HBeAg血清学转换后何时停药提出挑战:(1)干扰素和核苷(酸)类似物治疗HBeAg阳性慢性乙肝达到HBeAg血清学转换后,各需巩固治疗多长时间才能防止复发?(2)HBeAg阴性慢性乙肝不存在HBeAg血清学转换,其治疗终点如何确定?需治疗多长时间才能防止复发?上述问题尚需进一步研究。
三、HBsAg消失或HBsAg血清学转换作为理想的治疗终点
HBsAg清除的意义:(1)临床意义:最接近临床治愈的结局;肝硬化和肝细胞癌的发生率降低;(2)免疫学意义:机体恢复对HBV的免疫力;(3)病毒性意义:HBV复制被持续控制,肝内cccDNA减少。
有研究表明,血清HBsAg水平较血清HBV-DNA能更好预测持续病毒性应答(SVR),其与肝内cccDNA和肝内粽HBV-DNA水平呈正相关。意大利学者对核苷(酸)类似物治疗的慢性乙肝患者随访观察表明,25例慢性乙肝患者HBsAg消失,其中21例巩固治疗一年后停止核苷(酸)类似物治疗,所有21例于停药后随访10个月持续保持HBsAg阴性。美国学者报告,23例慢性乙肝患者HBsAg消失后,其中18例于HBsAg消失后停止治疗,结果15例(83%)HBsAg持续阴性,3例停药后HBsAg阳转,其中1例再治疗后HBsAg消失。提示HBsAg消失后停药,其持续应答率较高,虽然该两项研究的例数较少,但说明HBsAg血清学转换后持续应答率较高。
欧洲肝病学会乙肝诊疗指南将HBsAg血清学转换作为理想的治疗终点,但美国肝病学会乙肝诊疗指南建议治疗至HBsAg消失停药。亚太肝病学会乙肝诊疗指南和我国慢性乙肝防治指南均未提出是HBsAg消失还是HBsAg血清学转换作为理想的治疗终点。HBsAg消失或HBsAg血清学转换作为干扰素治疗终点的资料较多,但能否作为核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝治疗终点的资料相对较少。此外,干扰素和核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝达到HBsAg消失或HBsAg血清学转换后,是否需要巩固治疗,各需巩固治疗多长时间,也未解决,尚需进一步研究。
四、HBsAg定量监测的临床意义
血清HBsAg监测与血清HBV-DNA监测的临床意义不同。血清HBV-DNA下降表示病毒复制降低;但血清HBsAg下降不仅表示病毒复制降低,还表示肝内cccDNA量或cccDNA转录和mRNA翻译减少。应用PEG-IFNa2a治疗155例HBeAg阴性慢性乙肝,发现HBsAg下降有3种模式,55%患者持续下降;15%患者缓慢下降;30%患者无下降。意大利学者报告,用PEG-IFNa2a治疗HBeAg阴性慢性乙肝,血清HBsAg水平较HBV-DNA更能预测是持续应答还是复发,用PEG-IFNa治疗时根据HBsAg下降可预测HBeAg血清学转换。INEPTUNE研究表明,用PEG-IFNa2a治疗至12周时,血清HBsAg水平〈1500IU/mL,58%患者可获得HBeAg血清学转换。治疗12周时HBsAg水平〉20000IU/mL的患者中,无一例达到HBeAg血清学转换。提示HBeAg阳性慢性乙肝患者治疗至12周时。无HBeAg下降可作为停药指标。用PEG-IFNa治疗HBeAg阴性慢性乙肝,12周时无HBeAg下降、HBV DNA下降〈2 log拷贝/mL也可作为停药标准。最近报告,用核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝时。患者血清HBeAg下降也有三种模式:快速、缓慢和无下降,快速下降者与HBsAg消失相关。此外,对HBV慢性感染者随访监测HBsAg水平可鉴别是HBV活动性感染抑或非活动性携带状态。前者需要治疗,后者则不需要治疗,但应加强监测,一旦疾病活动,即开始治疗。
应用HBsAg监测指导PEG-IFNa治疗慢性乙肝的数据较多,但用其监测核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝的数据相对较少,尚需开展更多研究,以便积累资料,优化抗病毒治疗策略,减少耐药,缩短疗程,增加依从性,降低治疗费用,提高疗效,减少肝硬化和肝癌的发生,提高存活率,改善患者的生活质量。