字宫内新生儿HBV感染主要与孕妇血清内HBV DNA的高载量有关。近年来临床上采用
替比夫定进行HBV母婴阻断取得良好的疗效。本研究主要观察替比夫定阻断母婴垂直传播分娩后停药时间对母亲安全性的影响,以寻求临床最佳停药时间。
一、资料与方法
1.研究对象:选择2009年6月至2011年6月本院妇产科检查并分娩的HBsAg/HBeAg双阳性且HBV DNA≥107拷贝/ml的孕妇103例,经本院伦理委员会批准,患者本人及其家属同意治疗并签署同意书。自愿服用替比夫定治疗患者75例(治疗组),未服药患者28例(对照组)。两组孕妇肝功能均正常,年龄22~36岁,平均(27±2.8)岁,分娩孕周37~40周,三维B型超声排除胎儿畸形,血清甲、丙、丁、戊型肝炎病毒标志检查呈阴性,孕早期无保胎史,无其他内外科合并症及妊娠期并发症,未接受其他抗病毒治疗。两组患者年龄、孕次、胎龄和分娩方式等差异均无统计学意义。分娩新生儿103例。
2.治疗方法:治疗组妊娠25周开始口服替比夫定100 mg/d(购自北京诺华制药公司),按分娩时HBV DNA定量检测结果停药:HBV DNA阳性者分为两组,A组25例分娩后4周停药,B组25例分娩后12周停药;HBV DNA阴性者25例(C组)不停药,对照组(D组)28例不用药。4组均于抗病毒前和分娩前及停药/产后l、2、3个月检测肝功能生物化学指标、HBV血清标志物(HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、抗-HBs),HBV DNA定量。新生儿出生时先检测静脉血HBV标志物,并进行HBV DNA定量检测,再注射
乙型肝炎免疫球蛋白200 IU和乙肝疫苗l0 μg(按0、1、6个月方案接种)。新生儿出生时HBsAg和(或)HBV DNA阳性诊断为宫内感染。
3.检测方法:肝功能检测采用连续监测法,仪器为日立7180全自动生化仪,试剂由日本和光株式会社提供,阴性参考值为ALT 0~50 U/L、AST 0~50 U/L;ALT>50 U/L和(或)AST>50 U/L为阳性,HBV标志物定量采用化学发光免疫分析法(CLIA),检测仪器为美国雅培12000化学发光仪,试剂为配套试剂,阴性参考值;HBsAg0~0.05 IU/ml,抗-HBs 0~10 mIU/ml,HBeAg 0~1.0 S/CO,抗-HBe>1.0 S/CO,抗-HBc 0~1.0 S/CO,HBV DNA荧光定量PCR检测采用ABI的7900型高通量全自动荧光定量核酸检测仪,试剂由杭州博康公司提供,检测范围为103~109拷贝/ml,<103拷贝/ml为阴性。
4.统计学方法:计量资料用t检验,两组率的比较用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。
二、结果
1.两组新生儿的宫内感染情况:治疗组孕妇分娩75例新生儿,出生时5例外周血清HBsAg阳性,HBV DNA定量检测阴性(<103拷贝/m1),余70例均阴性,宫内感染率为6.67%(5/75)。对照组28例出生时7例外周血清HBsAg阳性,其中4例HBV DNA阳性(>103拷贝/ml),宫内感染率为25%(7/28)。χ2=5.0,P<0.05,差异有统计学意义。
2.两组孕妇在孕25周和分娩前血清HBsAg、HBeAg及HBV DNA的变化:两组携带者孕妇HBsAg>250 IU/ml、HBeAg阳性,分娩前均未转阴,定量检测结果差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组HBV DNA较对照组在分娩前显著降低,差异有统计学意义(P<0.05)。
3.两组孕产妇停药/产后各指标检测结果:103例孕妇停药/产后检查结果显示HBsAg>250 IU/rnl、HBeAg阳性,无明显变化。A组和B组分娩前HBV DNA未转阴,停药后1个月均回复至抗病毒治疗前水平,HBV DNA≥107拷贝/ml;C组HBV DNA阴性(<103拷贝/rnl),继续抗病毒治疗;D组不用药者产后HBV DNA定量无明显变化,仍为HBV DNA≥107拷贝/ml。孕妇停药/产后的ALT和(或)AST的变化见表2。A、B、D 3组总阳性率相比,χ2=1.64,P>0.05,差异无统计学意义;C组与其余3组总阳性率相比,χ2=8.11,P<0.05,差异有统计学意义。
4.替比夫定的安全性:75例治疗组孕妇用药期间2例出现肌酸激酶(CK)升高,分别为215 U/L,208 U/L,无肌肉酸痛症状,未停药;孕期肝功能均正常,HBV DNA定量阳性两组50例孕妇停药后有轻度的ALT/AST升高(52~150 U/L),经常规护肝药物治疗后恢复正常。HBV DNA定量阴性组25例未停药,产后3个月肝功能持续正常,目前仍在随访中。治疗组与对照组共103例新生儿出生时外观无异常,发育指标及Apgar评分差异均无统计学意义(P>0.05)。
三、讨论
慢性HBV感染所致的慢性肝炎与
肝硬化、
肝癌密切相关。新生儿HBV感染后大部分会发展为慢性肝炎,目前临床上主要采用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)和乙型肝炎疫苗联合免疫方法阻断HBV母婴垂直传播,但仍有20%左右的新生儿免疫失败,主要原因是宫内感染,研究发现宫内感染率与孕妇HBV DNA载量呈正相关。当孕妇血清病毒>107拷贝/ml时,即使婴儿采用联合免疫,宫内感染仍可达43%;而当孕妇血清病毒降至106拷贝/ml以下时,宫内感染将减少30%。因此采用高效、安全的抗HBV药物,抑制HBV的复制,可有效提高母婴传播阻断率。
有研究者采用替比夫定对HBV感染的孕妇进行抗病毒治疗发现,替比夫定对阻断母婴HBV垂直传播有效,且不影响婴儿的正常发育。用药孕周从20~32周均有,但在停药后对HBV携带孕妇安全I生的随访研究较少。
蔡皓东等报道
拉米夫定停药后肝炎的总发生率为13.5%,其发病原因是HBV复制失抑制后的再活动,已发生HBeAg/抗-HBe血清学转换的患者停药后仍有可能发生停药后肝炎。替比夫定与拉米夫定同为核苷类药物,本研究中替比夫定用于HBV携带孕妇母婴阻断,由于是短期抗病毒治疗,分娩前病毒未转为阴性的患者在停药后同样出现转氨酶升高、HBV DNA转阳等情况,肝酶为轻度升高,经常规护肝药物治疗后均恢复正常,无重型肝炎发生。
替比夫定在HBV母婴阻断中,对于肝功能正常的孕妇,孕25周开始用药,安全有效,可快速强效抑制HBV DNA,降低宫内感染发生率,提高母婴传播阻断率,HBV DNA阳性的孕妇可在分娩4周后停药,停药后需定期检查肝功能,HBV标志物,HBV DNA定量的指标,重视停药后的监测,如有肝功能异常需及时护肝治疗,预防重型肝炎的发生。HBV DNA降到阴性产妇可继续抗病毒治疗。替比夫定用药过程中需定期检查肌酸激酶,注意有无肌力减弱现象。本研究中孕妇及新生儿近期未发生严重不良反应,远期影响还需要进一步的随访和研究。
以上来源:陈蓉,刘寿荣,张素英,陶承静。《替比夫定阻断乙型肝炎病毒母婴垂直传播及分娩后停药时间对母亲安全性的影响》《中华肝脏病杂志》。2012年9月第20卷第9期