北京大学人民医院 解放军302医院 北京市地坛医院 北京市佑安医院
北京大学第一医院 福州凯华生物医学技术开发公司
左旋咪唑是一种人工合成的免疫调节剂,它可以显著促进机体的体液免疫和细胞免疫反应。我国用其涂布剂治疗慢性乙型肝炎,获得了一定的疗效,可以使部分病人的病毒复制指标阴转,肝功能复常。但由于左旋咪唑涂布剂只是一种免疫促进剂,单独使用时其抗病毒作用有限。1999年在北京开展了左旋咪唑涂布剂联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的研究。本研究共有5家医院参与,即北京大学人民医院、解放军302医院、北京市地坛医院、北京市佑安医院、北京大学第一医院。
1. 病例选择标准:按1995年全国病毒性肝炎会议诊断标准,确诊为慢性乙型肝炎轻、中型者,性别不限,年龄14~60岁。乙肝病毒指标HBsAg、HBeAg和HBV DNA均为阳性,病程超过半年。ALT升高达正常值上限的1.5~10倍,血胆红素升高小于正常值上限的2倍。
2. 治疗方法:将病人随机分为两组,两组的性别、年龄、病情轻重等指标基本一致。
(1) 拉米夫定联合左旋咪唑涂布剂组:口服拉米夫定,100mg/天,用左旋咪唑涂布剂每周涂药两次,每次5ml,均匀地涂在四肢及躯干皮肤上,浴后涂药。涂药后24小时局部皮肤不洗水。共治疗12个月。
(2) 拉米夫定组:口服拉米夫定,100mg/天,治疗12个月。
在治疗期间可以同时口服维生素C、Bco等,均不用有明显抗病毒作用的药物以及其它免疫调节药物和具有显著降酶作用的药物。
3.观察方法:为开放式多中心随机临床研究。各中心按1:1的比例随机分配入选两组病人。在治疗前和治疗3、6、9、12个月时取血检测HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA、ALT、AST、血常规、尿常规等。同时注意观察病人用药后的副作用。
结果:
接受治疗者共94例,治疗中因过敏和其它原因退出试验3例,因复查入选标准不符23例。最后总结例数69例,其中男54例,女15例。拉米夫定联合左旋咪唑涂布剂组41例,男31例,女10例;单纯拉米夫定治疗组28例,男23例,女5例。联合治疗组完成观察3个月和6个月者41例,完成9个月者33例,完成12个月者29例;单纯拉米夫定组完成观察3个月和6个月者23例,完成9个月者21例,完成12个月者16例。两组病人在性别、年龄及入选时病人的ALT、AST水平无显著性差异。
联合左旋咪唑治疗组的病人其HBV DNA在开始治疗后迅速阴转,其转阴率在第3、6个月时明显高于单用拉米夫定组,统计学分析有显著性差异(经卡方检验P=0.0001和0.04)。在治疗第9个月时,联合用药组的HBV DNA阴转率也高于单用拉米夫定组,虽然统计学未见显著性差异,但P值接近0.05(P=0.055)。在治疗12个月时,联合治疗组的HBV DNA阴转率仍然高于拉米夫定治疗组,但统计学未见显著性差异,据分析可能与完成12个月观察的病例相对较少有关。HBeAg的阴转率在3个月时两组间无显著性差异,在6个月以后,两组间的差异逐渐加大。经统计学处理,在第6、9个月时,P值分别为0.07和0.08;在第12个月时的P值为0.03,差异有显著性。抗-HBe的阳转率在两组间差异不显著,但在联合治疗组高于单用拉米夫定组。在第12个月时,卡方检验的P值为0.057。
慢性乙型肝炎的抗病毒治疗是当前仍然没有解决的主要难题。拉米夫定是近年出现的一种抗病毒新药,其化学结构是一种核苷类似物,可直接抑制乙肝病毒的聚合酶,从而抑制病毒的复制。应用后病人的HBV DNA往往迅速转为阴性。但拉米夫定也有很多不足,如HBeAg阴转率低,停药后容易复发、病毒不能彻底清除等。
慢性乙型肝炎的发病机制主要与机体的免疫系统功能不完善有关,如欲彻底清除病毒,则必须有机体免疫系统的参与。因此人们设想,如能将一些具有免疫调节活性的药物尤其是免疫增强剂与单纯抑制病毒复制的核苷类似物合用,有可能增强抗病毒的活性,提高药效。左旋咪唑是一种临床应用多年的驱虫剂,但也有很强的免疫促进作用,主要是使受抑制的T淋巴细胞和吞噬细胞的功能恢复正常。此外还能诱生干扰素、增强单核细胞的吞噬功能。左旋咪唑涂布剂是福州凯华生物医学技术开发公司研制的新产品,通过皮肤涂抹给药,经皮吸收,因此避免了经口给药的副作用。