邹积宏 杜智敏 刘红梅。邹积先。
(1.黑龙江大学生命科学学院黑龙江哈尔滨150080:
2.哈尔滨医科大学第二附附属医院药学部黑龙江哈尔滨150086;
3.大庆市卫生学校黑龙江大庆 163312)
【摘要】目的:观察新药胸腺肽肠溶片辅助治疗各种肿瘤的临床疗效和安全性。方法:采用随机对照法,观察肿瘤患者150例,其中试验组100倒,对照组50例。试验组口服胸腺肽肠溶片每次60mg,3次/d,一个月为一个疗程。对照组静脉注射注射用胸腺肽,每次lOmg,2次/d,一个月为一个疗程。结果:治疗后患者的症状,体征、生活质量均有明显提高。免疫指标IgA,IgE,IgG,IgM, CD3,CD4,CD4/CD8,淋巴细胞转化率等均有明显改善,与对照组无显著性差异(P>0.05或P>0.01)。总有效率试验组为70% ,对照组为72%。治疗前后除白细胞数有所减低,血、尿常规及肝肾功能均未发生明显改变。结论:胸腺肽肠溶片治疗各种肿瘤因化疗所引起的免疫功能低下疗效确切,能达到注射剂治疗效果,并且毒副作用低,服用方便。
【关键词】胸腺肽肠溶片;注射用胸腺肽;疗效;安全性;辅助治疗;肿瘤;
胸腺肽制剂是目前临床上治疗免疫缺陷性疾患的常用药物,但主要是注射剂型,由于治疗的病症多半疗程比较长,为了方便患者,减少用药痛苦,哈尔滨高科技集团白天鹅药业有限责任公司研制的新药“胸腺肽肠溶片”于1996年经国家药政主管部门批准在哈尔滨医科大学附属第一、第二医院和黑龙江省医院,配合其他化疗药物进行辅助治疗恶性肿瘤的临床研究,并设立注射剂对照组进行观察评价。
1、对象与方法
1.1病例的选择
排除标准:a.一个月内接触过其他免疫调节药物治疗的患者。b.有药物过敏史的患者。c.孕妇及儿童不应作为受试者。d.在试验前6个月内参加过其他新药的临床试验者。
剔除入选病例的标准:如有严重不良反应而停药,未完成实验者,不得剔除但不作疗效分析。如出差、探亲或者其他急性病(与实验药物无关),而无法按方案规定服药(服药超出规定±20%),统计分析时可以剔除,剔除病例必须说明。病人的一般情况和组问均衡性检验(见表1)。两组间无明显差异,有可比性。
1.2试验方法
1.2.1药品来源
试验药物:胸腺肽肠溶片哈尔滨高科技集团白天鹅药业有限责任公司生产规格20mg批号950401。
对照药物:注射用胸腺肽哈尔滨高科技集团白天鹅药业有限责任公司生产规格5mg批号961003。
1.2.2药物剂量和用药方法
试验组:口服胸腺肽肠溶片,每次60mg,3次/d,一个月为一个疗程。
对照组:静脉注射注射用胸腺肽,每次10mg,2次/d,一个月为一个疗程。
联合用药:与化疗药物联合用药,化疗药物主要有:多柔比星(AOM),5-氟尿嘧啶(5-FU),卡铂(CBP),苯丁酸氮芥(CB),丝列霉素(MMc)等,对相同肿瘤治疗试验组与对照组化疗方案应相同。
1.2.3观察指标
临床自觉症状:治疗前后的体温、食欲、精神的观察,消化道(如恶心、呕吐、疼痛等)及呼吸道(如咳嗽、咳血、疼痛等)等临床症状的变化。
临床体征:治疗前后体重及瘤体形态等体征变化情况。实验室指标:治疗前后血、尿常规、肝肾功能至少各检验一次;治疗前后免疫球蛋白(IgA、IgE、IgG、IgM)各测定一次;治疗前后淋巴细胞亚群CD3、CD4、CD8、CD4/CD8各检测一次; 治疗前后淋巴细胞转化率各测定一次。
1.3疗效判定指标
近期客观疗效按WT0实体瘤疗效标准评定显效(CR)+有效(PR)为有效率。
生存质量:按卡氏评分判定,治疗前后提高10分以上为改善,减低10分以上为降低,上下波动10以内为稳定。
总疗效判定
a. 显效:临床症状、体征、免疫指标较治疗前有明显改善,卡氏评分在10以上,近期客观疗效达到CR。
b. 有效:临床症状、体征与客观指标、免疫指标与治疗前比较有改善,卡氏评分在10分以内,近期客观指标疗效为PR。
C. 无效:临床症状、体征、免疫指标较治疗前变化不大,卡氏评分和近期客观指标无差别、甚至降低。
1.4 不良反应的判定标准
将病人主诉的不良症状及客观检查指标的异常改变,如实填写观察表观察所占有的百分率。如药物不良反应而终止用药者,不计算有效率,但计算不良反应发生率。
1.5统计学处理
按实验设计要求,对组间均衡进行显著性检验(T检验,Ridit检验)临床症状与体征改善组间显著性检验(T检验),组间免疫指标改善显著性检验(T检验),总疗效分析组间比较用Ridit检验。最后写出总结及评价。
2、结果
2.1临床症状、体征及生活质量改善情况见表2
2.2临床检验指标改善情况见表3。
接受试验药物治疗后,CD8(%)较治疗前明显下降,IgA、IgE、IgG、IgM、CD3、CD4、CD4/CD8、淋巴细胞转化率均有明显提高,但组间比较无显著差异。
2.3安全性评价
临床观察病例在治疗过程中除对照组出现4例局部注射部位皮肤过敏,其余未见任何不良反应及副作用。WBC两组治疗后均较治疗前有轻微下降,:IcP<0.05.其余两组病人治疗前后血、尿常规及肝、肾功能检查结果未见明显差异,P> 0.05。
3、讨论
恶性肿瘤在生长过程中,能产生一系列生物学和免疫学效应,造成宿主的免疫抑制,以保护其本身不受集体的攻击而继续生长,即免疫逃避。治疗恶性肿瘤中的主要手段,无论手术、放疗或化疗,都会使机体的免疫功能降低,其中主要是T淋巴细胞介导的细胞免疫功能的降低。基于此点在肿瘤治疗中辅以免疫调节剂,保护机体的免疫功能,以成为临床治疗的常规方案。国外文献报道:动物胸腺提取物能促进大颗粒淋巴细胞产生IL一2增强Z自然杀伤NK细胞的杀伤活性。Patt用其治疗28例III期黑色素,瘤能延长患者生存期。Wara用以胸腺肽治疗55例头颈鳞状细胞癌也得到了相同的结论,胸腺肽辅助治疗食管癌、宫颈癌、乳腺癌等恶性癌症的相关报道也非常多。国外胸腺肽不仅有注射剂,还有口服剂,日本、德国早在80年代初就广泛应用于临床,并取得了良好的临床效果,Werk用同位素标记进行了胸腺肽提取物动物吸收试验,证明胸腺肽口服后能很快被小肠吸收,并通过血液送到肝、肾肌肉等组织器官中去。进一步证明了胸腺肽能口服吸收并发挥其免疫调节作用。
本试验所使用的胸腺肽片剂和注射剂是采用相同的工艺从小牛胸腺肽中提取的具有生物活性的有效成分。动物实验表明,胸腺肽能提高T淋巴细胞的应答能力,从而提高机体的免疫能力。本试验150例病人,试验组、对照组基本情况相似,无统计学差异(P>0.05),有可比性。临床疗效结果表明:临床症状、体征、生活质量(卡氏评分)治疗前后有明显改善,差异明显,两组间无统计学差异(P>0.05)。近期客观疗效试验组为70% ,对照组为72% ,疗效明显,两组间无明显差别。免疫指标结果表明:①IgA、IgE、IgG、IgM两组治疗后均有明显提高P<0.01。②CD3、CD4、CD8、CD4/CD8 两组治疗前后均有显著差异P<0.05 ,P<0.01:治疗后CD3、CD4(辅助T淋巴细胞)、CD4/CD8明显上升,CD8 (抑制T淋巴细胞)治疗后明显降低.③ 淋巴细胞转换率治疗后两组上升显著,组间差异不明显。由实验结果可知,胸腺肽肠溶片与注射剂均具有免疫调节作用可以通过调节免疫球蛋白,淋巴细胞亚群水平起到免疫调节作用。
胸腺肽肠溶片在治疗过程中未见明显不良反应及副作用,对照注射剂组有4例轻微皮肤过敏反应。血常规、尿常规、肝肾功能治疗前后没有明显变化,说明胸腺肽对病人血液系统与肝肾功能无影响。两组病人治疗后白细胞有轻微下降,这主要是化疗药物对治疗的影响。通过试验结果可以说明:胸腺肽肠溶片辅助治疗肿瘤有确切的疗效,和注射剂临床效果基本相同,能有效地提高肿瘤病人的免疫能力,无明显副作用,服用方便,可作为各种肿瘤化疗病人的一种辅助治疗。推荐剂量为口服每次60mg,3次/d。
参考文献 (略)