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乙肝的干扰素治疗综述】干扰素(Interferon, IFN)为目前抗肝炎病毒有效药物,但对HBV的完全应答率为30%~40%,对HCV约为HBV的半数。随着分子生物学和单克隆技术的发展,干扰素的种类日趋增多,疗效有所提高,不良反应发生减少。根据疾病与病情选择不同种类干扰素与治疗方案将有抑制病毒复制、减轻肝脏炎症,进而阻止慢性
肝病向终末期
肝硬化的隐匿性进展。本文就目前干扰素种类及临床应用情况作一综述,您也可以登陆到网站的干扰素专题学习更多知识。
一、干扰素类型
根据其来源不同分为人白细胞干扰素(interferon-alpha,IFN-α),人纤维母细胞干扰素(interferon-beta,IFN-β)、人类淋巴细胞干扰素(interferon- gamma,IFN-γ)3种。IFN-α和IFN-β为I型IFN,IFN-γ为Ⅱ型IFN。
根据制备方法的不同分为天然干扰素(IFN-α-n1)和基因工程重组干扰素(
Intron A等),后者产量大、纯度高、不良反应小,可满足临床应用的需要。
IFN-α抗病毒作用最强,其可分为多种亚型:α-1a、α-2a(如万复洛、罗扰素、
因特芬、福康泰、迪恩安、贝尔芬);α-1b(如赛诺金(Sinogen)、
运德素、干扰灵、上生干扰灵);α-2b(如
凯因益生、
安福隆(Anferon)、干扰能(Intron A)、利芬能(Inrec));IFN-α-n1(惠福仁,Welferon)。IFN-β主要作用为抗
肿瘤增殖,对病毒感染亦有效(如
远策素、
甘乐能);IFN-γ具有抑制病毒复制、抑制细胞分裂及免疫调节作用,(如丽珠因得福、
安达芬、伽玛 )。
组合干扰素(consensus interferon,CIFN)对I型干扰素受体亲和力增强,较IFN-α有更强的激活NK细胞、抗病毒和抗增殖活性,如干复津(infergen);聚乙烯乙二醇偶合干扰素(polyethylene glycol-interferon,PEG-IFN)为长效IFN,如
派罗欣、
佩乐能,每周给药1次,副作用减少,疗效及耐受性提高,对IFN-α治疗无应答或复发患者取得较好的疗效。
干扰素(Interferon, IFN)主要品牌
长效干扰素
普通干扰素
佩乐能
干扰素α2a
干扰素α2b
干扰素α1b
干扰素β
干扰素γ
万复洛
凯因益生
长生扶康
赛若金
运德素
伽玛
罗荛愫
英特龙
万复因
运德素
丽珠因得福
因特芬
罗荛愫
辛化诺
安达芬
派罗欣
福康泰
远策素
甘乐能针
上生干扰灵
迪恩安
隆化诺
干复津
远策素
贝尔芬
利分能
干复津针
干扰灵
甘乐能
二、干扰素抗病毒治疗适应征及疗效评价
干扰素主要用于病程在半年以上,有活动性病毒复制(血清HBeAg/HBV-DNA阳性,或HCV-RNA阳性)和活动性肝病〔血清谷氨酰氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)升高,>正常值上限2倍,< 200~250IU/L;肝活检示慢性活动性肝炎〕证据的患者。对HBeAg阴性,HBV-DNA阳性或HCV-RNA阳性者亦为抗病毒治疗指征,但疗程宜适当延长。对ALT正常的慢性HBV/HCV携带者干扰素治疗多无效。
(一)、不同型别干扰素的临床应用
不同型别的干扰素因其来源、结构等差异,反映在临床应用上也有所不同。目前,用于临床的干扰素主要如下表所示。
干扰素型别(亚型)
适应症
IFNa1b
IFNa2a
IFNa2b
IFNβIFNγ
病毒性疾病
病毒性疾病,肿瘤
病毒性疾病,肿瘤
多发性硬化症类风湿性
关节炎
由上图可以看出,不同型别干扰素的临床应用不同。而相同型别、特别是亚型接近的干扰素不仅适应症相同,临床效果也相似。于秀芹等对不同亚型干扰素治疗
慢性乙型肝炎效果的比较研究结果显示,国产α2a和α2b干扰素对慢性乙型肝炎有肯定疗效,在治疗结束后及随访6个月完全应答率、总有效率上无统计学差异,治疗效果相同。ω干扰素目前尚未临床应用,但通过体外试验和免疫学研究,证实ω干扰素与α干扰素受体可以结合,并且有相似的体外抗病毒活性。
(二)、普通干扰素治疗慢性乙肝的推荐剂量与疗程
干扰素剂量宜较大,疗程不能太短,一般为300~500万单位(million units,MU),每周三次(3 times a week, tiw),疗程4~6个月。对HBV-DNA阳性但HBeAg阴性、抗-HBe阳性者可能需12个月。但是,过大剂量(>10MU)或疗程过长(>12个月)未必能提高疗效。
(三)、禁忌症:
⑴ 血清胆红素升高大于5倍正常值上限;⑵ 失代偿性肝硬化;⑶ 自身免疫性疾病;⑷ 妊娠、有严重心、肾疾患或甲状腺功能亢进或低下;⑸
抑郁症或
精神分裂症;⑹ 严重血小板或白细胞减少。
(四)、不良反应:
干扰素主要不良反应为流感样症状、肌痛、关节痛、疲劳及
脱发等,其他反应见表。
常见反应
严重反应
罕见反应
流感样症状,精神压抑,骨髓抑制脱发,睡眠不安,体重减轻,疲劳
头痛,肌痛,皮肤红疹,关节痛
注意力不能集中,易激惹
精神神经症状,肝脏损害
甲状腺功能异常,胰岛功能障碍
心血管系统损伤,眼、耳功能损害皮肤粘膜病变,感染,出血
溶血性贫血
肾病样症候群
椎基底动脉供血不足
多年来临床应用表明, α干扰素是一种比较安全的生物制剂,无明显和永久的毒副作用。治疗过程中,所出现的副反应,其严重程度与干扰素的剂量和次数直接相关,并且有明显的个体差异。并且,副反应是暂时和自限的,在停药后几天内会完全消失。
不良反应 主要症状 处理方法
流感样综合征 发热、寒战、全身不适,肌痛、头痛等,有时还可出现鼻塞、流涕、头晕、尿急等,而以发热最为常见。不论应用途径及剂量大小,患者均可有发热,一般在第一次注射后2-6小时发生,体温可升至 38-40 ℃, 6-12小时达到高峰,但24小时内均能自然消退。 可晚上注射,大部分患者症状可逐渐减轻,并不影响治疗。只须适当多饮水、卧床休息,一般10日左右症状便可消失。但若发热较高甚或高烧者,则应给予物理降温;亦可给解热镇痛药如阿司匹林、消炎痛等;给布洛芬0.2克口服,消炎痛栓0.5-1枚直肠给药,体温便会很快下降。
造血系统改变 抑制骨髓,降低外周血白细胞及血小板,白细胞减少通常发生于用药后数小时至数日。用药第一周,白细胞减少至40%-60%,而后趋于稳定。长期应用可导致血色素性贫血,引起免疫介导的溶血性贫血和血小板减少,但极少见。 当白细胞计数<3.0×10 9/L或中性粒细胞计数<1.5×10 9/L ,或血小板计数<40×10 9/L 时,需停药,并严密观察,对症治疗,注意出血倾向。血象恢复后可重新恢复治疗。但需密切观察。停药或间歇5天以上用药,白细胞可迅速恢复。可口服养血饮、复方阿胶浆等来纠正,亦可服利血生、鲨肝醇等药以升高白细胞及血小板。
消化系统反应 食欲不振、味觉异常、恶心、呕吐、泄泻、腹胀等。 药量越大,症状越明显,但一般不需治疗,较重者可对症处理。严重者应考虑减量或停药,或服用促消化药。
皮肤反应 用药超过4个月者的最常见副作用是轻、中度脱发,偶有停药后更严重者。斑丘疹多发生于躯干和四肢,但多为暂时性的;还有发生潜在特异性反应,表现为弥漫性红斑及
荨麻疹等。 一般一周左右可自行消退,不须特殊处理,但应注意避免刺激皮肤。轻度皮疹多呈自限性,不必处理;严重者应考虑停药或减量,并给抗过敏治疗。
肾脏损害 最常见者为轻度蛋白尿,少有>0.1克/日,亦不伴有血浆蛋白的减少。其他肾脏损害虽有报道但极少见。 通常无需特殊处理,患者多饮水即可。
神经系统症状
失眠、焦虑、抑郁、兴奋、易怒、精神病。 出现抑郁及精神病症状应停药。
抗干扰素抗体的产生 部分患者治疗初期即出现抗干扰素抗体,影响治疗效果。 估计与个体差异有关,据统计 a — 2a 干扰素抗体产生率高,与应用剂量、给药途径、时间长短及患者年龄无明显关系。
对内分泌系统的影响 11-羟皮质类固醇增加,雌激素水平下降,高密度脂蛋白降低,出现糖尿,偶见高血钾、低血钙等症,还能提高血浆甘油三酯含量,但对胆固醇无影响。
三、干扰素治疗乙型肝炎的策略:
(一)、标准化治疗方案
IFN-α,5MU,皮下注射(subcutaneous injection ,s.c.)或肌肉注射(intramuscular injection , im),每日1次, 16周(week,w),或10MU,tiw,16w〔9〕。国内推荐方案为:3~5MU,tiw,s.c./ im,4~6个月。部分应答患者可延长疗程至12个月。
(二)、联合或序贯治疗方案
不同药物同时应用的治疗策略为联合治疗(combination therapy);先后应用的治疗策略称为“序贯治疗(sequential therapy)”。不同类型干扰素、IFN-α/核苷类似物等的联合或序贯治疗,是提高应答率、防止耐病毒株出现的重要治疗策略。
1.IFN-α与核苷类似物联合/序贯治疗
⑴ IFN-α与
拉米夫定(
Lamivudine,LMD)
二者作用机制不同,IFN主为促进肝细胞表面HBsAg的表达,活化T淋巴细胞介导的免疫反应,LMD主为抑制HBV-DNA,迅速降低其水平,为干扰素治疗创造条件(高水平HBV-DNA能抑制干扰素β基因表达)。关于IFN/LMD方案的价值尚难肯定,可能仅适用于ALT升高、干扰素初治失效者。对适用IFN者,应用LMD合理。对不适用IFN者,可仅有LMD。对LMD耐药的HBV变异株,阿的洛韦(
Adefovir)有效。
⑵ IFN-α与泛昔洛韦(Famciclovir,FCV)
Hadziyannis等联合应用IFN-α-2a与FCV治疗HBV-DNA(+)/HBeAg(-)40例慢性乙型肝炎患者,随机单用IFN-α-2a 4.5MU,tiw或联用FCV 3g,日1次,26w,治疗终止HBV-DNA阴转率分别为55%和15%;ALT复常率为100%和75%。停止治疗后反跳率高,随访1年持续生化学应答(sustained biochemical response,SBR)均为15%,伴低水平HBV-DNA。需进一步延长疗程或选择不同的方案进行评估。
2.IFN-α与
胸腺肽(Thymosin-α1,Tα1)联合疗法
慢性肝炎患者多为免疫功能低下,改善免疫功能后再进行抗病毒治疗有利于提高病毒清除率。Tα1能影响T细胞的免疫调节功能,促进正常人白细胞产生IFN-α、γ和白细胞介素(IL)-2、3,增加IL-2受体的表达。Saruc等〔12 〕对21例血清HBeAg阴性、抗-HBe和HBV-DNA阳性慢乙肝患者,联用Tα1 1.6mg,s.c.,每周二次,和IFN-α10MU,tiw,26w,之后单用IFN-α26w,并随访至78w,87.7%的患者治疗终止时ALT复常,肝,87.7%的患者治疗终止时ALT复常,肝组织学病变改善,其中,76.2%获得持续应答(sustained response,SR)。联合应用Tα1和IFN-α为难治性慢性乙型患者提供了一项安全有效的治疗措施。国内研究亦证实,Tα1和IFN-α合用可提高疗效。
组织学病变改善,其中,76.2%获得持续应答(sustained response,SR)。联合应用Tα1和IFN-α为难治性慢性乙型患者提供了一项安全有效的治疗措施。国内研究亦证实,Tα1和IFN-α合用可提高疗效。组织学病变改善,其中,76.2%获得持续应答(sustained response,SR)。联合应用Tα1和IFN-α为难治性慢性乙型患者提供了一项安全有效的治疗措施。国内研究亦证实,Tα1和IFN-α合用可提高疗效。
组织学病变改善,其中,76.2%获得持续应答(sustained response,SR)。联合应用Tα1和IFN-α为难治性慢性乙型患者提供了一项安全有效的治疗措施。国内研究亦证实,Tα1和IFN-α合用可提高疗效。