绝经管理中17β-雌二醇/屈螺酮片临床应用指导建议绝经相关激素补充治疗( hormone replacementtherapy,HRT) 是缓解绝经症状、预防骨质疏松的有效方法。对于绝经1 年以上且不希望月经来潮的有子宫女性,可以给予连续联合雌孕激素补充治疗。17β-雌二醇/屈螺酮片( 商品名: 安今益,angeliq) 是一种含有新型孕激素成分---屈螺酮( drospirenone,DRSP) 的低剂量连续联合雌孕激素复方制剂,每片由1 mg17β-雌二醇和2 mg 屈螺酮组成。17β-雌二醇是天然雌激素,已有充分证据表明其可有效缓解绝经症状,包括潮热、出汗等血管舒缩症状和抑郁、焦虑等精神神经症状以及泌尿生殖道萎缩症状等,改善生活质量,并且可以有效预防骨质疏松,减少病理性骨折的风险。
屈螺酮是17α-螺内酯的衍生物,是一种具有抗盐皮质激素活性的新型孕激素制剂,其生化和药理性能与天然孕酮十分相似。在发挥可靠的子宫内膜保护作用以外,屈螺酮还有一定的抗雄激素作用,并且可以通过拮抗醛固酮受体作用于肾素-血管紧张素系统,改善水钠潴留,控制体重,降低处于正常高限或轻度高血压患者的血压,改善血脂代谢,减少卒中和冠心病的风险。另外,研究显示,屈螺酮具有更大的子宫/乳腺效果分离指数,即屈螺酮发挥子宫内膜保护作用的剂量低于刺激乳腺增生的剂量。
因此,含有屈螺酮成分的低剂量连续联合HRT 制剂不仅可以有效缓解绝经症状、预防骨质疏松,还有降低轻度高血压女性的血压、控制体重和改善血脂的额外获益。
1 适用人群
17β-雌二醇/屈螺酮片适用于绝经1 年以上,有绝经症状、泌尿生殖道萎缩或有预防骨质疏松的需要,不希望月经来潮,且无HRT 禁忌的有子宫的女性。另外: ( 1) 患有高血压的绝经妇女,符合HRT 适应证,无禁忌证,17β-雌二醇/屈螺酮片独特的血压获益具有更多的优势,同时应嘱托患者告知内科医生,必要时调整降压药用量。( 2)子宫内膜异位症、早期子宫内膜癌或子宫内膜不典型增生的患者,即使子宫已经切除,在充分评估风险/获益后,如需要应用HRT 以缓解绝经症状或预防骨质疏松,仍建议使用连续联合雌孕激素治疗。
2 启动治疗时间
绝经1 年后即可启动17β-雌二醇/屈螺酮片治疗。大量的临床证据和指南推荐,尽早( 年龄<60 岁或者绝经< 10 年) 启动HRT 可以获得最大的风险/获益比,需注意以下情况: ( 1) 对于围绝经期开始用周期序贯方案的患者,如果患者已经绝经且不希望月经来潮,可以应用17β-雌二醇/屈螺酮片连续联合治疗方案。但需告知患者改用新的HRT 方案后可能出现非预期的阴道出血。( 2)对于之前应用其他连续联合方案治疗的患者,根据患者个体情况和意愿,可随时启动17β-雌二醇/屈螺酮片治疗。( 3) 不推荐年龄> 60 岁或者绝 经> 10 年的女性初次启动HRT。
3 开始治疗前的评估
在HRT 治疗前,应该充分采集患者的现病史、既往史、家族史等,以判断其绝经状态和绝经症状,还应该进行全面的体格检查和辅助检查,如血常规、血糖、血脂、肝功能、肾功能、盆腔超声、宫颈细胞学、乳房超声或钼靶等,以判断否存在HRT 的禁忌证或者高风险因素,如乳腺癌等。
4 用药方法及治疗时间
为达到缓解绝经症状、预防骨质疏松的治疗目的,推荐17β-雌二醇/屈螺酮片每日1 片,连续使用,对于任何类型的HRT 的终止时间均不做强行规定,鼓励长期使用。
5 随访
使用激素治疗的患者应该定期复诊,在用药1个月和3 个月时,需要评估药物疗效和用药反应。而用药6 个月后,还应该与患者充分沟通,鼓励患者坚持治疗以获得更多的长期益处。用药1 年及之后的每年都需进行1 次启动治疗前所有的检查,评估风险与获益,保证长期的安全的用药。
6 常见用药反应及管理
6. 1 非预期阴道出血目前已有大量研究证实,包括17β-雌二醇/屈螺酮在内的各种HRT 药物,因为孕激素可以发挥可靠的子宫保护作用,均不增加子宫内膜癌风险。连续联合HRT 在用药初期出现非预期阴道出血是常见的现象,由于开始用药前已经进行过内膜状态的评估,不首先考虑子宫内膜病变。
非预期出血可能与绝经后激素补充治疗启动年龄、持续的卵巢活动、雌/孕激素比例不平衡,子宫内膜血管密度或者脆性增加等因素有关。在较年轻女性或围绝经期女性中使用连续联合HRT后发生非预期阴道出血的可能性更高。
当出现非预期阴道出血可以参考的处理方法: 首先告知患者各种成熟HRT 药物均不增加子宫内膜病变风险。观察出血情况,出血量不多,可以继续用药观察,通常随着用药时间延长,出血会自行停止。出血量很多,患者不能耐受时,可选择以下几种处理方案: ( 1) 可先停药,待出血停止后做阴道超声检查,内膜厚度小于5 mm 则继续使用17β-雌二醇/屈螺酮片。( 2) 使用17β-雌二醇/屈螺酮片28 d( 1 盒) 后,停药7 d,等待内膜撤退出血,再开始用下一盒,直到停药后不再出血,即可连续使用。( 3) 先停止用药,行1 个周期的孕激素撤退性出血,出血停止后阴道超声检查,内膜厚度小于5 mm 后继续使用17β-雌二醇/屈螺酮片。( 4) 在继续使用17β-雌二醇/屈螺酮片的同时于后半周期加用孕激素10 d,做定期性撤退,连续使用2 ~ 3 个周期,出血停止后阴道超声检查,内膜小于5 mm 后继续使用。
实际临床操作中需要具体问题具体分析,个体化选择各种方案,如子宫内膜增厚或回声异常,则需行内膜活检等进一步检查处理。
6. 2 乳房胀痛应告知患者,国际绝经协会 ( IMS) 关于绝经激素治疗的2013 版更新建议中指出, 50 岁以上女性发生乳腺癌的风险与HRT 的相关性较复杂,与HRT 相关的乳腺癌风险较小。妇女健康倡议( WHI) 研究和百万妇女研究等都证实通常绝经后应用各种HRT 制剂5 年内均不增加乳腺癌发生风险。
乳房胀痛是HRT 治疗中最常出现的用药反应,通常是生理性而非病理性改变,可能与体内激素环境变化有关。乳房胀痛并不等同于乳腺病变。
研究均证实屈螺酮具有更大的子宫/乳腺分离指数,即屈螺酮发挥子宫内膜保护作用的剂量远低于刺激乳腺增生的剂量。
出现乳房胀痛的处理建议: ( 1) 首先应向患者解释,乳房胀痛是HRT 的常见用药反应,不等同于乳腺病变,并且在继续应用HRT 后症状可逐渐减弱。( 2) 乳房胀痛较轻的患者可以继续使用HRT,对于乳房胀痛明显、影响生活的可以酌情调整剂量或者改变治疗方案再继续观察。( 3) 建议使用HRT 的患者在年度体检时进行乳腺彩超或钼靶检查,检查结果若提示乳腺增生,应该向患者解释这是非病理性改变,可逐渐减轻; 若出现乳腺结节,建议到乳腺外科就诊进行专科处理。
参考文献:中华医学会妇产科学分会绝经学组.绝经管理中17β-雌二醇/屈螺酮片临床应用指导建议[J].中国实用妇科与产科杂志.2014.3 (30):234-236